Project Funding Details

Problem description Carcinoma of unknown primary origin (CUP) is a diverse group of cancers defined by the presence of metastatic disease with no identified primary tumor after exhaustive diagnostic work-up. Because CUP is a diagnosis “per exclusionem”, patients with CUP experience a lengthy, often arduous, and per definition fruitless diagnostic process. Absence of a known targetable primary tumor also precludes patients from receiving tumor-specific evidence-based therapies or access to clinical trials, which significantly impacts the life expectancy of CUP patients. CUP is not a rare entity; a recent report of the Netherlands Comprehensive Cancer Organization (IKNL), shows that each year around 1.300 patients in the Netherlands (on average 25/week) are being diagnosed with CUP. Of these patients, two-third (an estimated 850 patients per year) do not receive treatment, which likely contributes to the dismal survival for this specific population of cancer patients: the median overall survival of CUP patients is 2 months and the one-year survival rate is approximately 15%. Solution / research direction We want to improve the diagnosis of primary tumors by PET/CT using a new tracer: [18F]-fluoro fibroblast activation protein inhibitor (F-FAPI). Over the past decades, ever-improving diagnostic methods, such as positron emission tomography (PET) and computed tomography (CT) employing the tracer Fluor-18 [18F]-2-Fluoro-Deoxy-Glucose (FDG), hereinafter referred to as FDG PET/CT, have substantially contributed to the improvement of cancer diagnostics. However, in patients presenting with metastases of unknown origin, even the addition of FDG PET/CT still leaves approximately two-third without an identified primary tumor. However, as glucose metabolism is ubiquitous in the human body, the sensitivity of FDG is limited for smaller tumors (i.e., maximum 6-7 mm), tumors with low intrinsic FDG-avidity or for tumors surrounded by tissue with high natural glucose metabolism (i.e., with high background FDG-activity). Recently, a novel PET tracer [18F]-fluoro fibroblast activation protein inhibitor, hereinafter referred to as F-FAPI, was found to be a more specific tracer for cancer imaging. F-FAPI specifically targets fibroblast activation protein (FAP), which is highly (over)expressed on cancer-associated fibroblasts, but hardly in non-cancer related tissues, thus likely resulting in a higher detection rate of tumors by F-FAPI than with FDG. First results of the application of F-FAPI PET/CT in humans showed that this tracer is safe and outperforms FDG in terms of sensitivity and specificity across different tumor types. Moreover, in a small number of CUP cases it has been described that these patients may benefit from this novel diagnostic approach.  Aim/hypothesis The goal of this study is to investigate the clinical diagnostic performance of F-FAPI PET/CT for detecting a primary tumor in patients hitherto diagnosed with CUP based on standard diagnostic work-up including FDG PET/CT. To this end, our main goal is to determine the correct detection rate of F-FAPI PET/CT in this patient collective. Secondary aims are to determine the sensitivity, specificity, positive- value and negative predictive value of F-FAPI PET/CT (details provided in Work package 3 - Data management and analysis). Tertiary objectives are (i) to study the potential clinical relevance of F-FAPI PET/CT for patients hitherto diagnosed with CUP, t(ii) to evaluate the safety and tolerability data of F-FAPI and (iii) to analyze possible incidental findings, (iv) to perform a (retrospective) per-patient and per-lesion comparison with the FDG PET/CT and (if possible) (v) a cost-effectiveness analysis per patient / subgroup / overall. Power-calculations have been performed that enable rejection of the null hypothesis. When 50 patients (the proposed target number) are included, the study has 98% power, which is sufficient power to also perform analyses on pre-specified subgroups (detailed information provided in Work package 3 - Data management and analysis). Plan of investigation This study is developed at the initiative of, and in close collaboration with, patient association ‘Missie Tumor Onbekend’ and a multidisciplinary study group of physicians who are actively involved diagnostics and of care for patients with CUP.  In this noncommercial, investigator-initiated and patient association-driven, multicenter, prospective clinical study we will include 50 patients who have been diagnosed with CUP after standard diagnostic work-up including FDG PET/CT. All patients 18 years and older, diagnosed with CUP in any hospital in the Netherlands will be eligible for inclusion (see also detailed in- and exclusion criteria in Work package 2 - Patient and data acquisition). The current study group comprises of seven oncology-orientated hospitals, both academic and non-academic, to allow for sufficient geographical coverage of the entire Netherlands, as well as the integrated cancer center of the Netherlands (IKNL) (details: see parties of the project). The latter will provide a projectmanager and each hospital will provide the expertise of at least a medical oncologist as well as a nuclear medicine physician / radiologist, both with a focus on CUP, all of whom were closely involved in the development of the current proposal. The tracer F-FAPI will be produced and delivered by the Cyclotron Noordwest B.V. (detailed information provided in Work package 1 - Radiopharmacy). Referral to one of the study centers (i.e., the dedicated CUP clinics) may be for the sole purpose of this study; in that case it will constitute a one-time visit to the study center. This study can also take place after full referral to the study center for the purpose of other additional diagnostic procedures that are not part of this study, such as molecular analyses, or screening for potential treatment in a clinical trial. Acquisition of the F-FAPI PET/CT will be performed within 3 weeks after the FDG PET/CT. Patients will only be included in the study after a formal informed consent procedure (see Patient Information Form and METc Protocol DraftV1) and screening by the research team (see also detailed in- and exclusion criteria in Work package 2 - Patient and data acquisition). Screening will also include re-reading of the FDG PET/CT performed under regular clinical care in order to avoid that a primary tumor is missed.  Participation in the study will entail a one-time F-FAPI PET/CT examination (with a time burden of several hours) in one of the seven study centers. Risks associated with the procedures (bleeding/infection from the vena puncture) or administration of F-FAPI (radiation exposure, allergic reactions) are minimal if not negligable (as it concerns a sub-pharmacologically micro-dosed agent). Patients may benefit directly from participation in the study as F-FAPI PET/CT is intended to supplement (and in the future possibly partially replace) the standard diagnostic work-up, with the aim of finding the -as yet undiscovered- primary tumor. Discovery of a primary tumor would in turn allow the initiation of a tumor-specific treatment, which may increase the survival and quality of life of the specific patient. For the interpretation of images, two separate “reading committees” will be formed: one “central FDG PET/CT reading committee” performing the above-mentioned inclusion reading, and one “central F-FAPI PET/CT reading committee”.  Each PET/CT (either FDG or F-FAPI) will be interpreted in anonymized form by at least two readers. In case of discordance, a third reader will be assigned to also interpret the particular PET/CT in order to reach a majority assessment. F-FAPI readers will not read the FDG scans (or resulting reports) and vice versa. Results from the FAPI-reading will be made available to the patients’ treating physician, with an accompanying recommendation for additional diagnostics. Additional diagnostics are not mandatory, nor limited to the recommendations, and will fall under the regular clinical care and responsibility of the treating physician of the primary referring center or CUP clinic. Patients will be followed for a maximum of 6 months in order to verify any diagnosis made and to record additional diagnostics and treatment(s) initiated based on F-FAPI PET/CT (including accompanying timelines). At study end, the results of the F-FAPI PET/CT will be compared to the results from the follow up, which will be discussed in a multidisciplinary Truth Panel who will verdict the F-FAPI reading as true-/false positive, or true-/false negative. This Truth Panel which will be established specially for this study and will be composed of at least two oncologists, a nuclear medicine physician, a radiologist, a pathologist and a methodologist, all of whom are not otherwise involved in any of the study procedures (detailed information provided in Work package 3 - Data management and analysis). Expected outcome We hypothesize that F-FAPI PET/CT is able to identify the primary tumor in a significant portion (at least 15%) of patients with negative results from standard diagnostics including FDG PET/CT, hitherto diagnosed with CUP. The results of the present study are expected to contribute to a significant improvement of diagnostics in CUP patients, enabling specific tumor-targeted therapies in a higher number of patients, and thus likely improving survival. If superiority of F-FAPI PET/CT is confirmed in follow-up studies, in terms of higher accuracy, accelerated diagnosis and cost-effective care, this novel diagnostic procedure can easily be transferred to the any peripheral hospital with a PET/CT scanner. Lastly, the potential of FAPI to serve as therapeutic tracer for local delivery of radionuclides holds great promise for patients with CUP.

A.     Achtergrond en probleemstelling Patiënten met een “primaire tumor” waarvan de locatie “onbekend” is (afgekort PTO, in het Engels: carcinoma of unknown primary, afgekort CUP, hierna PTO/CUP genoemd) vormen een samengestelde groep patiënten met metastasen van onbekende oorsprong ondanks uitgebreide diagnostiek. Omdat PTO/CUP een diagnose is die pas wordt gesteld als alle mogelijke tumor locaties zijn onderzocht, ondergaan PTO/CUP-patiënten vaak een zwaar belastend, langdurig en per definitie vruchteloos diagnostisch traject. CUP is niet zeldzaam: volgens IKNL-data wordt in Nederland bij ongeveer 1.300 patiënten (circa 25 per week) de diagnose PTO/CUP gesteld. In de afgelopen decennia heeft de opkomst van de gecombineerde PET/CT-techniek met toepassing radioactief suiker (in wetenschappelijke taal: “Fluor-18-2-Fluoro-Deoxy-Glucose”, hierna FDG genoemd) bijgedragen aan verbetering van kankerdiagnostiek. Toch kan slechts in één derde van de patiënt met metastasen van onbekende oorsprong een primaire tumor worden geïdentificeerd. Dit ontneemt twee-derde de kans op een kankersoort-specifieke behandeling ten behoeve van levensverlenging en behoud van kwaliteit van leven, wat bijdraagt aan sombere overlevingscijfers: patiënten met PTO/CUP overlijden gemiddeld binnen 2 maanden. Slechts 15% is 1 jaar na het stellen van de diagnose nog in leven. B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing Wij willen de diagnostiek van primaire tumoren verbeteren middels PET/CT met een nieuwe stof:  [18F]-fluoro-fibroblast-activation-protein-inhibitor (F-FAPI). Deze tumorzoekende radioactieve stof kan aanwezigheid van het fibroblast-activeringseiwit (FAP) in beeld brengen. FAP is een eiwit dat specifiek voorkomt op kankercellen maar niet op normale lichaamscellen. F-FAPI bindt, in tegenstelling tot FDG, daarom (bijna) alleen aan kankercellen en is door een groter contrast tussen het hoge signaal in een tumor (door aanwezigheid van FAP) en het (bijna) afwezige signaal in gezonde cellen (de achtergrond) veel gevoeliger voor het opsporen van kanker. Eerste studieresultaten laten zien dat F-FAPI_PET/CT veilig is en beter presteert dan FDG in de kankerdiagnostiek. Bij enkele patiënten (case reports) met PTO/CUP is F-FAPI_PET/CT al met succes gebruikt. Gestructureerde/grootschalige studies naar F-FAPI_PET/CT bij PTO/CUP ontbreken echter nog. Het hoofddoel van deze studie is het aantonen van de meerwaarde van F-FAPI_PET/CT voor de detectie van een primaire tumor bij patiënten die na de standaard diagnostiek, inclusief FDG_PET/CT, nog steeds de diagnose PTO/CUP hebben. C.     Relevantie Het voorgestelde project draagt op verschillende manieren bij aan de doelstellingen van het KWF: - Verbetering van de diagnostiek. Indien blijkt dat toepassing van F-FAPI_PET/CT inderdaad leidt tot het vaker identificeren van een primaire tumor, levert deze studie een veelbelovende nieuwe minimaal-invasieve, accurate beeldvormingstechniek die zowel in derde- als tweedelijnszorg kan worden toegepast. - Verbetering van de kwaliteit van leven, door 1) vervanging/verkorting van het huidige, uitgebreide diagnostische traject inclusief invasieve biopten >> vermindering van patiëntbelasting en 2) het identificeren van een primaire tumor >> een patiënt krijgt te weten welke kankersoort hij/zij heeft. - Verbetering van de overleving, door het vaker en sneller identificeren van een primaire tumor waardoor vaker en sneller tumor-specifieke behandeling(en) kan worden gegeven. - Kosteneffectievere zorg door verbetering, versnelling en vermindering van diagnostiek met kans op effectievere behandeling.  D.     Onderzoeksvragen De hoofdvraag voor deze studie is: bij hoeveel procent van de patiënten met PTO/CUP na standaarddiagnostiek lukt het om middels F-FAPI_PET/CT toch een primaire tumor aan te tonen? Secundaire vragen zijn: wat is de sensitiviteit, specificiteit, positief- en negatief voorspellende waarde van F-FAPI_PET/CT bij patiënten met PTO/CUP? Tertiaire vragen zijn onder andere: wat is de impact van de uitkomst van de F-FAPI_PET/CT op verdere beslissingen omtrent diagnostische en therapeutische procedures? E.      Onderzoeksopzet De onderzoekers en patiëntvereniging willen samen een prospectief klinisch onderzoek verrichten waarin 50 patiënten worden onderzocht die na het standaard diagnostisch traject inclusief FDG_PET/CT de diagnose PTO/CUP hebben gekregen.  Elke PTO/CUP patiënt van 18 jaar en ouder kan deelnemen via een eenmalige F-FAPI_PET/CT in een van de zeven studiecentra verspreid over Nederland met toegewijde PTO/CUP-poliklinieken die recent zijn ontwikkeld in het kader van het Nationaal Zorgpad (https://www.missietumoronbekend.nl/uncategorized/zorgpad-voor-pto-gestart/). Verwijzing naar een van deze PTO/CUP-poliklinieken kan specifiek voor dit onderzoek plaatsvinden; in dat geval gaat het om een eenmalig bezoek aan een PTO/CUP-polikliniek ten behoeve van de scan. Dit onderzoek kan ook plaatsvinden parallel aan verwijzing naar de PTO/CUP-polikliniek in het kader van andere onderzoeken die geen deel uitmaken van deze studie, zoals moleculaire analyse, of screeningsonderzoeken voor mogelijke behandeling in een klinische studie. De F-FAPI_PET/CT wordt bij voorkeur uitgevoerd binnen 3 weken na vervaardiging van de FDG_PET/CT. Als een patiënt deelneemt, wordt de eerder vervaardigde FDG_PET/CT her-beoordeeld door twee onafhankelijke nucleair geneeskundigen/radiologen van een “Centrale_FDG_PET/CT_Leescommissie”. De vervolgens vervaardigde F-FAPI_PET/CT wordt door twee andere nucleair geneeskundigen/radiologen uit een “Centrale_F-FAPI-PET/CT_Leescommissie” beoordeeld (zonder kennis van eerdere beeldvormende onderzoeken). De resultaten en conclusies van de F-FAPI-PET/CT zullen ter beschikking worden gesteld aan de behandelend arts van de patiënt met een begeleidend advies voor aanvullende diagnostiek en/of behandeling binnen de reguliere zorg. Patiënten worden vervolgens maximaal 6 maanden vervolgd. Aan het einde van deze periode worden de conclusies van F-FAPI_PET/CT gecorreleerd aan de klinische follow-up binnen een onafhankelijke ‘Waarheidscommissie’. Deze commissie zal vaststellen of de F-FAPI_PET/CT inderdaad een primaire tumor heeft aangetoond (i.e., of er sprake is van een werkelijk positief resultaat), danwel of de F-FAPI_PET/CT een foutief positief, danwel werkelijk- of foutief negatief resultaat heeft laten zien, om zo de meerwaarde van F-FAPI-PET/CT voor de detectie van een primaire tumor te bepalen. F.      Verwachte uitkomsten We veronderstellen dat F-FAPI-PET/CT in staat is om de primaire tumor te identificeren bij een aanzienlijk deel (minstens 15%) van de patiënten tot nu toe gediagnosticeerd met PTO/CUP. De resultaten van de huidige studie zullen naar verwachting bijdragen aan een significante verbetering en versnelling van de diagnostiek en daarmee ook de behandeling van CUP-patiënten, waardoor waarschijnlijk de overleving zal verbeteren.  G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren De bevindingen van de studie zullen worden ontsloten middels wetenschappelijke artikelen en zullen worden verwerkt in de nieuwe richtlijn voor PTO/CUP en het recent ontwikkelde Nationale Zorgpad. Daarnaast zullen de resultaten via de patiëntenvereniging in begrijpelijke taal via hun eigen digitale kanalen, alsmede de websites kanker.nl en de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK), met patiënten worden gedeeld.