Project Funding Details

 Problem: Peritoneal carcinomatosis treated with systemic chemotherapy alone is associated with poor survival of 10-16 months. Survival rates improve when peritoneal metastases of various origins are treated with cytoreductive surgery (CRS) followed by Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC). This combination is presently the only curative treatment option for peritoneal metastases of colorectal cancer (PMCRC), with overall survival of approximately 35-45 months although recurrence rates are high at 50-70%[1]. Two HIPEC schedules are most frequently used for PMCRC, 30 min 42ºC oxaliplatin-based and 90 min 40-41ºC mitomycin-C (MMC) based HIPEC, and the clinical benefit appears similar for both as shown in direct comparison[2] and meta analyses[3]. Evidence from randomized trials of the benefit of adding HIPEC to CRS is inconclusive, due to lack of proper study design or insufficiently long Follow-Up[4-8]. Present HIPEC protocols for PMCRC thus appear effective, but to achieve better local control and less recurrence  a high demand for better effectiveness of HIPEC schedules is present to improve clinical outcome. Effectiveness could benefit from a higher temperature, drug dose or longer exposure, but the room to increase dose or duration is limited by the need to avoid risks on local or systemic toxicity. More effective protocols require - good drug distribution and penetration, - maximal thermally enhanced tumor eradication, - acceptable local/systemic toxicity. Elevated temperatures (40-43°C) generally enhance effectiveness of chemotherapy like mitomycin-C and platinum-based drugs during HIPEC by deeper tissue penetration, enhanced membrane transport and more cell kill. Platinum-based drugs display a strong temperature-dependence with cytotoxicity increasing with temperature in subtype CMS4 CRC tumor cell, predominantly present in PMCRC, particularly for temperatures exceeding 40°C[9]. An optimal dose/temperature/duration combination combines effective tumor cell kill with adequate drug distribution and penetration. The latter benefits from longer drug exposure, but 90 minute duration can be associated with unacceptable toxicity if the high drug dose and temperature needed for adequate tumor kill are maintained for 90 minutes. Solution: These conflicting requirements may be mitigated by “step up heating”: 90 minute HIPEC protocols which start out at temperatures below 39-40°C for 60 minutes to ensure enough time for good drug distribution and penetration with low toxicity, followed by a 30 minute boost at 42-43°C to ensure thermal enhancement and maximal tumor eradication throughout the peritoneal target region (figure 1). Purpose: to devise, evaluate and optimize effectiveness established by cytotoxicity and penetration depth of HIPEC with oxaliplatin-based and MMC-based  regimes for PMCRC, by utilizing novel dynamic HIPEC protocols with sequential variation in dose, temperature level and duration of exposure to chemotherapy in in vitro, organoid, in vivo tumor models. Goal is to establish HIPEC strategies  resulting in effective tumor eradication without unacceptable local and systemic side effects. Plan of investigation: Four steps are envisioned: 1) determine efficacy of sequential low/high dose, low/high temperature 90 minute “step-up” heating of mitomycin-C and platinum-based HIPEC drugs in organoid models of normal colorectal tissue and of relevant colorectal tumors of mesenchymal colorectal consensus molecular subtype CMS4[10] which is highly associated with PMCRC[11]. 2) confirm organoid results of step 1 in relevant in vivo tumor models regarding efficacy and determine incidence of toxicity for the most promising low/high dose and temperature combinations identified for the organoid models in step 1. 3) combine these results in pharmacological models to derive the optimal “step-up” heating HIPEC protocol, maximizing response while minimizing side effects. 4) perform pilot study in 20 PMCRC patients with optimal HIPEC protocol of step 2 and 3 with primary endpoint feasibility and side effects and secondary endpoints cytoxicity of tumor cells and penetration depth of the chemotherapy. Work package WP1 (Year 1-2): Determination of efficacy and first indication of side effects of low/high temperature step-up heating HIPEC protocols in CRC and normal tissue organoid models for different doses and temperature levels (e.g. temperatures between 40 and 43°C). Next efficacy of the most promising subset of protocol combinations is validated in in vivo CRC models. Single dose/temperature 30/90 minute protocols using Oxaliplatin and MMC serve as control. Work package WP2 (Year 1-4): process WP1 data in our pharmacological model developed in an earlier project to understand drug transport and synergy between heat and drugs during “step-up” heating, and to make a predictive model for tumor cell kill and side effects during 90 minute HIPEC sessions with “step up” heating during the session, aim is to establish an optimal “step-up heating” clinical HIPEC protocol. Data from WP3 will be used to account for scale difference in systemic effects between rats and humans. Work package WP3 (Year 3-4): a pilot dose-finding study in 20 PMCRC patients will be performed to asses clinical feasibility of the optimal “step-up” heating HIPEC protocol predicted in WP1 and finetuned in WP2. Primary endpoints will be safety and side effects of the experimental HIPEC strategy. Secondary endpoints will be cytoxicity of tumor cells and penetration depth of the chemotherapy. A case matched retrospective group of patients with PM treated with CRC and HIPEC will be used as control group. Expected outcome: Development of more effective HIPEC protocols increasing tumor cell toxicity without adding side effects. This translational research and phase 1 study will be used to explore these regimes in phase 2 and 3 trials aiming to reduce the recurrence rate of PMCRC patients and improve 5-year survival rates, from 30% to 40%, with acceptable local/systemic toxicity. Clinical implementation should be relatively fast as the new protocols use clinically accepted drug regimens (MMC, oxaliplatin), as opposed to introduction to novel drug combinations. Results may also be applicable for peritoneal metastases of other origin than colorectal cancer eligible for HIPEC.

Achtergrond/probleemstelling: Hyperthermische Intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) wordt veel toegepast voor het behandelen van kleine peritoneale uitzaaiingen van tumoren van diverse herkomst, meest in combinatie met chirurgisch verwijderen van zichtbare tumor. Goede resultaten zijn behaald bij behandeling van peritoneale uitzaaiingen van ovarium kanker waarbij het peritoneum gedurende 90 minuten werd gespoeld met een cisplatinum oplossing[12]. Voor uitzaaiingen van colorectale kanker wordt HIPEC toegepast waarbij meestal met cisplatine of met Mitomycine-C (MMC) wordt gespoeld met vergelijkbare resultaten[2, 3]. Grote gerandomiseerde onderzoeken gaven echter geen overtuigend bewijs dat toevoeging van mitomycine-C of cisplatine gebaseerde HIPEC aan de chirurgie significant bijdraagt aan verbetering van de overleving in vergelijking met patiënten die geen HIPEC kregen, want deze studies hadden een verkeerde controlegroep, een slechte studieopzet, of te korte follow-up[4-8]. Er zijn daarom effectievere HIPEC protocollen nodig die zowel farmacologisch optimaal zijn met voldoende langdurige blootstelling om chemotherapie goed in het tumorweefsel door te laten dringen, maar ook met een temperatuurniveau en een tijdsduur die voldoende hoog en lang zijn voor optimale thermische versterking van de effectiviteit van de werking van de chemotherapie in de tumorcel. Voor oxaliplatine geldt een sterke dosis-effect relatie, m.a.w. de werking neemt sterk toe bij hogere temperaturen. De uitdaging is een goede balans te vinden want langdurige blootstelling aan chemotherapie kan een grotere kans op onaanvaardbare lokale en systemische bijwerkingen geven. Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing: HIPEC protocollen worden mogelijk effectiever wanneer eerst gedurende 60 minuten de chemotherapie oplossing op een relatief lage, minder toxische temperatuur van 39-40ºC circuleert om een goede verspreiding en indringing in het peritoneum te bewerkstelligen, om daarna gedurende een boost van 30 minuten op een veel hogere temperatuur van 42-43ºC te circuleren waardoor de drugs de tumorcellen effectiever kunnen bestrijden. Door deze combinatie wordt de micrsocopische tumorrest effectief bestreden, maar met een betere verspreiding van de chemotherapie dan bijvoorbeeld bij een klassiek kort oxaliplatine HIPEC schema van 30 minuten het geval zou zijn geweest. Relevantie: Het project streeft naar verbeterde effectiviteit van de HIPEC behandeling, en daarmee naar een betere prognose voor de patiënt: langer ziektevrij en langere overleving, passend in de missie van het KWF.   Onderzoeksvragen: doel van het onderzoek is het evalueren en optimaliseren van de effectiviteit van de toepassing van veelgebruikte vormen van chemotherapie bij HIPEC (waaronder mitomycine-C en oxaliplatine) met opeenvolgend lagere en hogere temperatuur tijdens de HIPEC wat betreft dosis, temperatuurniveau voor de chemotherapie in organoïde en in vivo tumor modellen om tot optimale HIPEC behandelprotocollen te komen voor peritoneale uitzaaiingen van colorectale tumoren met een chemotherapiedosis, temperatuurniveau en behandelduur die enerzijds voldoende langdurig en hoog zijn om tot een effectieve vernietiging van microscopische tumorresten te komen, en anderzijds voldoende kort en laag om significante en ernstige bijwerkingen te voorkomen.   Onderzoeksopzet: 1) het vaststellen van de effectiviteit van veelgebruikte chemotherapie in HIPEC in het doden van tumorcellen voor verschillende “step-up” temperatuurniveaus en chemotherapiedoses  in CMS4 organoïde celculturen die representatief zijn voor colorectale uitzaaiingen in het peritoneum. 2) het bevestigen van de resultaten uit (1) in relevante in vivo tumor modellen, niet alleen wat betreft de effectiviteit tegen de tumorcellen, maar ook wat betreft de bijkomende risico’s op ernstige bijwerkingen, dit alles opnieuw als functie van “step-up” temperatuurniveaus en chemotherapiedosis. 3) het combineren van de resultaten uit (1) en (2) tot een aanbeveling voor de optimale klinische uitvoering van HIPEC voor deze patiëntengroep, met maximaal tumoreffect en aanvaardbare bijwerkingen, en deze toe te passen in een pilot.   Work package WP1: het vaststellen van de effectiviteit van chemotherapie plus “step-up” verwarming in het doden van tumorcellen in colorectale tumor en in normaal weefsel organoïden als functie van chemotherapiedosis en “step-up” temperatuurniveaus. Wisselende temperatuurcombinaties tussen 39° en 43°C zullen worden gebruikt gedurende de eerste 60 en de laatste 30 minuten. Effectiviteit en vooral eventuele bijwerkingen van de meest veelbelovende subsets van “step-up” dosis/temperatuur combinaties worden vervolgens in een in vivo tumor ratmodel getest.   Work package WP2: verwerking van de gegevens uit WP1 in een farmacologisch model van het peritoneum ontwikkeld in een eerder project, met als doel het voorspellen van de veranderingen in de concentratie en verdeling van de chemotherapie in het peritoneum en in de rest van het lichaam, de risico’s op bijwerkingen in het peritoneum en elders in het lichaam, en het voorspellen van de dosis- en temperatuurafhankelijke effectiviteit in het doden van tumorcellen. Dit model wordt vervolgens samen met de resultaten van WP1 gebruikt om een effectiever HIPEC protocol gebaseerd op “step-up” heating vast te stellen.   Work package WP3: gebruikmakend gebruikmakend van de uitkomsten van WP-1-2 wordt een optimaal protocol voor klinische uitvoering van “step-up” heating HIPEC opgesteld, gevolgd door validatie van dit protocol in een pilotstudie van 20 patiënten. Primaire eindpunten in de fase 1 studie garanderen de veiligheid van de patiënten en bijwerkingen zullen worden gescoord. Een case matched retrospectief cohort zal dienen als controle groep. Secundaire eindpunten zijn cytotoxiciteit en chemo infiltratie diepte.   Verwachte uitkomst: klinische toepassing van aldus ontwikkelde nieuwe “step-up” HIPEC protocollen zal leiden tot hogere effectiviteit van veelgebruikte HIPEC chemotherapie (mitomycine-C, oxaliplatine) met minder  bijwerkingen. Naar verwachting zal voor iedere vorm van chemotherapie een andere balans tussen dosis en temperatuurniveaus worden gevonden omdat hypertherme versterkingsmechanismes verschillen voor verschillende middelen. Voor alle middelen geldt dat de chemotherapie beter de tumorweefsels zal binnendringen bij hogere temperaturen, voor oxaliplatin zal ook de rechtstreekse versterking van de werkzaamheid door het lamleggen van DNA schadeherstel een rol spelen. De effectievere protocollen kunnen resulteren in een daling van het recidiefpercentage van colorectale kanker en het 5-jaars overlevingspercentage verbeteren van 30% naar 40%. Deze Resultaten zijn waarschijnlijk ook toepasbaar bij HIPEC bij peritoneale uitzaaiingen afkomstig van andere tumoren dan colorectale kanker.   Stappen nodig om het resultaat te implementeren: Chirurgie gevolgd door HIPEC wordt momenteel in negen centra in Nederland toegepast bij de behandeling van darmkanker die uitgezaaid is naar de buikholte. Nieuw ontwikkelde protocollen zullen in eerste instantie binnen deze groep van instituten worden toegepast. Deze HIPEC centra werken hecht samen binnen de Dutch Peritoneal Oncology Group (DPOG), wat klinische implementatie zal bevorderen.