Project Funding Details

Problem Description Patients with the Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN1) syndrome are genetically predisposed for developping multiple pancreatic neuro-endocrine tumours (pNET), with a cumulative pNET incidence of over 80% at an age of 80 years. In MEN1 patients, metastatic pNET is the primary cause of premature death. The management of small (pNET) in both MEN1 and sporadic cases, pose a major clinical challenge. At present, pancreatic surgery is the only curative treatment. Since surgery is associated with significant short- and long-term morbidity the management of small pNET depends on carefully outweighing the risk of liver metastasis leading to premature death and the morbidity of pancreatic surgery. Guidelines advocate that for tumours smaller than 2 cm  an intensive watchful waiting strategy seems to be safe. However, although most pNETs remain indolent for years, many lesions eventually progress and metastasize. To prevent the development of metastases for growing tumours or tumours above 2 cm a surgical resection is advised. Due to the high incidence of pNET in the MEN1 population many MEN1 patients receive surgery for pNET in their lifespan and cope with the morbidity of pancreatic surgery. To reduce the morbidity ascosiated with surgery and thereby potentially improve quality of life for MEN1 patients introduction of less invasive techniques for treatment of pNET is important. Research direction High-dose-high precision MR-guided radiotherapy (MRgRT) holds promise as a new less invasive treatment option for pNET. With MRgRT accurate and precise delivery of high irradiation dose levels to the pNET is possible, while monitoring the tumor with MR imaging. The UMC Utrecht has pioneered the development of this technology, and gained experience with MRgRT treatments for patients with pancreatic adenocarcinoma and other upper abdominal malignancies. Aim Aim of this project is to assess the safety and efficacy of high-dose-high precision MRgRT for pNET in a cohort of MEN1 patients that will require surgery in the near future. Plan of investigation In workpackage 1 efficacy and safety of MRgRT will be explored in a prospective cohort study of MEN1 patients with pNET, the Precision Radiotherapy using MRLInac for Pancreatic Neuroendocrine Tumours in MEN1 patients (PRIME)study. The PRIME study is a nested study, recruiting  20 MEN1 patients enrolled in the Dutch MEN1 Study Groups (DMSG) longitudinal cohort. Eligible patients are patients with pNET surpassing 2.0 cm, and patients with a growing pNET measuring between 1.0- 2.0 cm. Patients who give informed consent will receive MRgRT with a minimum dose to the tumour bed of 40 Gy in 5 fractions delivered within 2 weeks. The primary outcome will be the change in maximum diameter of pNET at follow-up MRI scan at 12 months after diagnosis. Secondary outcome parameters include incidence of surgical resection following MRgRT, toxicity of radiotherapy, quality of life, endocrine and exocrine pancreatic functioning, metastases free survival, overall survival and tumour characteristics on follow-up MRI. In Workpackage 2 we will assess the quality of life and pancreatic function following surgery for pNET in MEN1 patients included in the DMSG longitudinal cohort as a control group. Previous studies have demonstrated that surgery for pNET is associated with a high incidence of complications, but the impact of these complications on quality of life has not been assessed before. Quality of life will be measured at 12 months after surgery using the same measurements as in the PRIME study. Quality of life will be measured using SF-36 and EQ5D. Endocrine and exocrine pancreatic functioning will be evaluated by fasting glucose level, faecal fat test, and faecal trypsin and elastase. In Workpackage 3 we will model the effects of MRgRT for pNET on quality of life and cost-effectiveness as compared to the current standard of care (surgery) using a probabilistic decision-tree model.   Clinical and societal relevance pNET is a relatively infrequent tumour, but the incidence of both hereditary and sporadic cases is rising. pNET accounts for 7% of all neuroendocrine tumours (NET). Approximately 8% of pancreatic resections in the Netherlands is for pNET. Surgery for pNET is associated a high short- and long-term morbidity and a 3% in-hospital mortality. The outcomes of this study in the MEN1 population can be extrapolated to the pNET encountered in non-MEN1 patients. If found effective, MRgRT could become an alternative to surgery for treatment of pNET with curative intent while preserving quality of life not only for MEN1 patients but also for patients with a pNET without MEN1. Knowledge utilisation A systematic approach to dissemination and implementation will be followed, starting with an exploration of all stakeholders and organizations involved. Prior to the start of the project, we will organize a focus group interview with all stakeholders to elucidate barriers to implementation that should be addressed in order to increase the success of implementation. For the implementation in MEN1 patients in the Netherlands we will make use of the framework of the DMSG. Further partners in dissemination and implementation of results are the Endocrine Society and European Neuroendocrine Tumour Society. The UMC Utrecht is a European Neuroendocrine Tumour Society centre of excellence for treating neuroendocrine tumour disease. Patient participation The Dutch patient federation for MEN patients is an active partner in this research proposal. The patient federation provided feedback on the protocol draft from the patient perspective. A focus group will be formed of MEN1 patients who were previously treated for pNET. Patients will also be involved in a role in informing patients about the study. Members of the patient panel will provide feedback on the patient information draft.

Achtergrond en probleemstelling Neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier zijn een relatief zeldzame groep van tumoren. Deze tumoren kunnen voorkomen in het kader van een genetische aandoeningen zoals het MEN1 syndroom maar ook spontaan ontstaan. Bij patiënten met het MEN1 syndroom zijn deze tumoren zeer frequent met 80% van de patiënten die voor de leeftijd van 80 jaar een neuro-endocriene tumor van de alvleesklier krijgt. Neuro-endocriene tumoren in de alvleesklier groeien doorgaans traag, maar kunnen uiteindelijk wel kwaadaardig worden en uitzaaiingen geven. Ongeveer de helft van de patiënten met een uitgezaaide neuro-endocriene tumor overlijdt hier binnen 5 jaar aan. Bij patiënten met het MEN1 syndroom, zijn uitgezaaide neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier zelfs de belangrijkste doodsoorzaak. De kans op uitzaaiingen bij neuro-endocriene tumoren is afhankelijk van de grootte van de tumor. Kleinere tumoren leiden minder vaak tot uitzaaiingen dan grote tumoren. Vanwege het hogere risico op uitzaaiingen bij grotere tumoren worden patiënten met tumoren die groter zijn dan 2 cm geopereerd. Daarnaast worden ook snel groeiende kleinere tumoren operatief behandeld. Deze operatie leidt tot een kleinere kans op uitzaaiingen, maar leidt ook bij ongeveer een derde van de patiënten tot ernstige complicaties, zoals lekkage van alvleeskliervocht, moeite met spijsvertering en het ontstaan van suikerziekte. Een alternatieve, even effectieve minder invasieve behandeling voor neuro-endocriene tumoren zou daarom wenselijk zijn. Onderzoeksrichting MRI-geleide hoge precisie radiotherapie (MRgRT) is een veelbelovend alternatief voor operatieve verwijdering van tumoren. MRgRT is een vorm van radiotherapie waarbij op geleide van MRI zeer precies een hoge stralingsdosis in een beperkt aantal fracties wordt gegeven op veelal een klein doelvolume. Door de hoge dosis heeft de behandeling een sterk vernietigend karakter op tumorcellen en kan deze langdurige tumorcontrole en ook genezing bewerkstelligen. Tot recent werd radiotherapie maar mondjesmaat toegepast voor tumoren in de alvleesklier vanwege de ongunstige ligging ten opzichte van de darmen, welke zeer gevoelig zijn voor radiotherapie. Op standaard bestralingsapparatuur zijn alvleesklier en darmen niet zichtbaar. Middels een zogenaamde MRI versneller, een combinatie tussen een diagnostische MRI scanner en een lineaire versneller, is het sinds kort mogelijk om door middel van MRI-geleiding de bestraling uit te voeren. Hierbij kan veilig een hoge dosis in het hele tumorgebied gegeven worden en de gezonde omliggende weefsels worden ontzien. Doel In dit onderzoek willen we bestuderen of MRgRT veilig en effectief is bij MEN1 patiënten met een neuro-endocriene tumor van de alvleesklier. Onze hypothese is dat MRgRT bij MEN1patiënten leidt tot gelijke controle van de tumor met minder complicaties dan bij chirurgie. Hiermee verwachten we dat op termijn de meeste operaties van de alvleesklier bij MEN1 patiënten kunnen worden vervanvangen door  MRgRT. Waarmee we denken dat de kwaliteit van leven van deze patientengroep verbeterd. Onderzoeksopzet In een prospectief cohort studie, de PRIME studie, willen we 20 patiënten met MEN1 en een neuro-endocriene tumor van de alvleesklier bestralen. Patiënten worden geïdentificeerd en gerekruteerd via de longitudinale studie van de Dutch MEN1 Study Group. Omdat de diagnose en stadiëring van pNET specifieke expertise vereist, worden alle potentiële kandidaten in een nationale tumor werkgroep besproken. In deze tumor werkgroep worden alle patiënten besproken met een tumor groter dan 2 cm en tumoren tussen de 1 en 2 cm welke op recente beeldvorming zijn gegroeid (>1 mm/ jaar). Patiënten met een operatie indicatie, of een tumor die onbehandeld op korte termijn voor een operatie in aanmerking komt kunnen aan de studie deelnemen. De bestraling met de MRI versneller vindt plaats in 5 fracties verspreid over 2 weken in het UMC Utrecht. Na 6 en 12 maanden wordt een controle MRI gemaakt om de effecten van de radiotherapie te evalueren. Bij groei wordt alsnog een operatie gepland. Naast tumorgrootte wordt gekeken naar tumorcontrole, kwaliteit van leven en alvleesklierfunctie. Voor het tweede deel van het project bestuderen we kwaliteit van leven en alvleesklierfunctie bij patiënten uit de longitudinale studie van de Dutch MEN1 Study Group die in de afgelopen jaren een alvleesklier operatie hebben ondergaan voor een neuro-endocriene tumor. Hiervoor gebruiken we dezelfde uitkomstmaten als in de PRIME studie. Tot slot vergelijken we uitkomsten en kosten van de twee behandelstrategieën middels een health technology assessment (HTA) analyse. Verwachte uitkomsten en relevantie Eerdere studies met radiotherapie bij neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier lieten zien dat deze tumoren gevoelig zijn voor radiotherapie. In deze studies kon niet altijd een optimale dosis worden gegeven, omdat met het oudere bestralingssystemen het niet mogelijk is de alvleesklier en omliggende darmstructuren precies te lokaliseren. Desondanks liet een recente studie zien dat verdere groei in 96% van bestraalde tumoren stopte en dat er in 39% van patiënten sprake was van een afname van de tumorgrootte. Bij één op de zeven patienten verdween de tumor zelfs volledig. Omdat we met behulp van het MRI versneller systeem een hogere stralingsdosis in het gehele tumorbed kunnen bereiken verwachten wij op zijn minst vergelijkbaar goede resultaten. Hoewel eerdere studies hebben laten zien dat de chirurgische behandeling van neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier gepaard gaat met veel complicaties, is de impact hiervan op kwaliteit van leven nog niet goed onderzocht. Door in dit project ook de effecten op de kwaliteit van leven te onderzoeken kunnen we deze voor de patient belangrijke uitkomst van MRgRT en chirurgie vergelijken. We verwachten dat deze uitkomsten voor de MRgRT groep beter gaan zijn. Implementatie De studie wordt ondersteund door de Dutch MEN1 Study Group waarin de 8 academische ziekenhuizen verenigd zijn waar de MEN1 zorg geconcentreerd is. Via dit netwerk zullen de resultaten van de studie bij Nederlandse MEN1 patiënten geïmplementeerd worden. Het UMC Utrecht is verder een European Neuroenocrine Tumour Society centre of excellence. Via dit netwerk zullen we toepassing van resultaten op Europees niveau stimuleren en de vertaling naar behandeling van sporadische neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier exploreren.