Project Funding Details

Description of the problem A main characteristic of differentiated thyroid cancer (DTC) cells is the retention of thyroidal differentiation, most notably the expression of the thyroid specific sodium iodine symporter (NIS). NIS, responsible for iodine uptake in the thyroid, can be targeted with radioiodine, thus yielding specific information about the presence of thyrocytes. Both Dutch and American guidelines advise radioiodine scanning as the first imaging modality in patients with negative ultrasound and detectable thyroglobulin after initial treatment with thyroidectomy and radioiodine therapy (Oncoline 2015; Haugen 2016), to identify iodine-avid DTC as a preselection for radioiodine therapy. Furthermore, NIS targeted imaging could potentially improve the preoperative detection of lymph node metastases in the neck, allowing more appropriate indication of cervical lymph node dissection.  Unfortunately, the diagnostic yield of radioiodine scanning using either iodine-123 (I-123) or iodine-131 (I-131), even after therapeutic activities, is low. This is in part due to the imaging properties as gamma-emitters with a comparatively long half-life, which severely limits the activities that can be administered and the spatial resolution of SPECT/CT imaging. Therefore, there remains a need for a high-resolution, positron-emitting, short half-life (and thus low associated radiation exposure) NIS-targeted tracer to improve diagnostics in thyroid cancer.  Envisioned solution / research direction Recently a new PET tracer, fluorine-18-tetrafluorbuorate (TFB), targeting NIS was reported, showing promising results for the detection of DTC in a compassionate use setting (ref Samnick 2018; Dittmann 2020). This tracer appears to fulfil the needs stated above: labelling with F-18 results in a short half-life, pure positron emitter NIS-tracer, excellent for high-resolution, three dimensional PET/CT imaging. Reports on this tracer thus far all are of a retrospective nature. We want to prospectively test TFB PET/CT for the detection of DTC lesions both in the pre-operative and in the persistent/recurrent disease situation. We hypothesize that TFB PET/CT can reliably detect differentiated thyroid cancer lesions and therefore might play a role in the detection of both DTC lymph node metastases before surgery and persistent/recurrent differentiated thyroid cancer lesion, thus allowing precise, patient-tailored treatment (e.g. modification of the extent of initial surgery or decision on surgery vs. radioiodine therapy vs. tyrosine kinase inhibitors).  Aim/Hypothesis Hypothesis: TFB PET/CT is capable of accurately preoperatively detecting DTC cervical lymph node metastases and of detecting DTC equal to or better than I-131 post-therapy scanning in patients with recurrent/metastatic disease. Aim: to obtain first prospective proof that TFB PET/CT is capable of accurately preoperatively detecting DTC cervical lymph node metastases and of detecting DTC equal to or better than I-131 post-therapy scanning in patients with recurrent/metastatic disease. Plan of investigation The proposed study contains the following work-packages. Work package 1 As TFB is not yet available in the Netherlands, synthesis and production according to GMP standards have to be initiated. GMP manufacturing will be performed at the Amsterdam UMC (location VUMC) using the procedure described by Khoshnevisan et al. (Khosnevisan 2016) The radiopharmaceutical department of the Amsterdam UMC is world leader in PET tracer development and introduction.  Work package 2 This work package contains two phase 1-2 studies; study 1 consists of two substudies Study 1A 10 patients with fine-needle-biopsy (FNB) proven lymph node metastases of DTC before thyroidectomy and lymph node dissection. In these patients we will perform a dynamic image acquisition of the neck over 60 minutes after injection of 2 MBq / kg body weight of TFB. Primary endpoint: Kinetics of TFB uptake in benign thyroid tissue and in DTC lesions, with an evidence-based optimal timepoint of TFB acquisition. Secondary endpoints: Number of correctly identified / incorrectly unidentified lymph node metastases, correlation of uptake with histological subtype immunohistochemistry [E1] of NIS expression in DTC lesions and healthy thyroid tissue..  Study 1B  10 further patients with fine-needle-biopsy (FNB) proven lymph node metastases of DTC before thyroidectomy and lymph node dissection. In these patients we will perform a PET/CT of neck and thorax at the timepoint determined in 1A. Primary endpoint: identical to secondary endpoints of study 1A (patients in study 1A will be included in the analysis for a total of 20 patients).  Study 2 20 patients with postsurgically known recurrent or persistent, cytologically/histologically proven lymph node or distant metastatic disease referred for I-131 therapy. In these patients, we will perform a Whole-body PET/CT at the timepoint determined in 1A after withdrawal of levothyroxine for at least 3 weeks, immediately before planned high-activity I-131 therapy. After I-131 therapy, we will acquire a post-therapy whole-body scintigraphy with SPECT/CT. Primary endpoint: number of lesions visible on post-therapy I-131 Scintigraphy+SPECT/CT previously correctly identified with TFB PET/CT. Secondary endpoint: correlation of intensity of TFB uptake with intensity of I-131 uptake. Expected outcomes An optimal scanning protocol for TFB PET/CT. Once established, the tracer will be available for purchasing by all nuclear medicine departments in the Netherlands.  Proof that TFB PET/CT is capable of accurately preoperatively detecting DTC cervical lymph node metastases. Proof that TFB PET/CT is capable of detecting DTC equal to or better than I-131 post-therapy scanning. If these expected outcomes are met, further phase 3 studies will be initiated to investigate the implementation of this scan for pre-operative staging and for the detection of disease in patients with biochemical recurrent disease.  Over time TFB PET/CT will enable a more appropriate extent of primary surgery with neck dissection, will help identify iodine avid DTC metastases and will prevent futile I-131 therapy, thus providing more appropriate treatment with higher cure rates and higher quality of life through lower re-treatment rates and non-exposure to side effects of I-131 therapy.  

Achtergrond en probleemstelling De huidige diagnostiek bij patiënten met een biochemisch recidief schildklierkanker is onvoldoende gevoelig om schildklierkanker lokalisaties accuraat te detecteren. De Nederlandse en Amerikaanse behandelrichtlijnen adviseren het gebruik van radioactief jodium scans (scintigrafie en SPECT/CT) bij patiënten die in het bloed de tumormerkstof Thyreoglobuline (Tg) hebben. Radioactief jodium wordt opgenomen door schildklier(kankercellen) en is zeer specifiek voor de detectie van schildklier(kanker) omdat andere weefsels geen of weinig jodium opnemen. Helaas is de diagnostische opbrengst van een radioactief jodium scan laag. Als onbekend is waar de ziekte zich bevindt wordt soms een "blinde" behandeling met radioactief jodium-131 (I-131) gegeven om een scan te maken. Helaas is de opbrengst van deze post-therapie scans laag, slechts bij  50% van de patiënten wordt opname van jodium in schildklierkanker gevonden (ref Ma JNM 2005). Dit betekent dat de helft van de patiënten onnodig blootgesteld wordt aan een hoge dosis radioactief jodium met hoge stralingsbelasting en bijwerkingen.  Voorgestelde oplossing / onderzoeksrichting In deze studie willen we een nieuwe scan onderzoeken die mogelijk gevoelig schildklierkanker (uitzaaiingen) kan detecteren: de fluorine-18-tetrafluorbuoraat (TFB) PET/CT. Onlangs zijn door een Duitse onderzoeksgroep de eerste, hoopvolle, resultaten gepresenteerd van deze scan (ref DItman EJNMMI 2020). De waarde en plaats van de TFB PET/CT is nog niet duidelijk want deze eerste studie betrof een retrospectieve analyse van een heterogene patientengroep. TFB wordt net als radioactief jodium specifiek opgenomen door schildklier(kanker) cellen. TFB heeft meerdere voordelen boven de jodium scintigrafie. Allereerst is het een PET tracer die met PET/CT scanners gedetecteerd kan worden. Deze scanners kunnen veel gevoeliger en preciezer radioactieve straling detecteren dan de klassieke gamma-camera's die voor jodium scintigrafie worden gebruik. Ten tweede heeft de TFB PET/CT scan als voordeel dat de scan op dezelfde dag als de toediening van de radioactieve stof plaatsvindt (in tegenstelling tot jodium scintigrafie die 1 dag tot 1 week na toediening van het radioactieve jodium gemaakt wordt). Ten derde heeft de TFB PET/CT een lagere stralingsdosis voor patienten (zeker in vergelijking met een therapeutische dosis radioactief jodium, welke soms nodig is om kankercellen voldoende in beeld te krijgen).  In dit projectvoorstel willen we de TFB PET/CT scan in Nederland introduceren en gestructureerd, prospectief testen of deze techniek betrouwbaar schildklierkanker kan detecteren.    Het projectvoorstel bevat 2 werkpakketten. Werkpakket 1 Werkpakket 1 betreft de introductie van TFB in Nederland. Om de TFB PET/CT scan te kunnen maken moet eerst de radioactieve tracer in Nederland beschikbaar gemaakt worden.  Dit betreft de productie en bereiding van de TFB volgens “good manufacturing practice”. Dit zal gebeuren in de radionuclidenapotheek van het Amsterdam UMC (lokatie VUMC). De radionucliden apotheek in Amsterdam UMC is wereldwijd bekend en beroemd vanwege de productie van nieuwe PET tracers.    Werkpakket 2 Werkpakket 2 omvat 2 studies.  In deze studie zullen 10 patiënten gescand worden die chirurgie zullen ondergaan voor schildklierkanker met bewezen uitzaaiingen in de lymfklieren in de hals, bevestigd door een diagnstische punctie.  Het doel van deze studie is het bepalen van het optimale scan protocol. Dit doen we door een dynamische scan van 90 minuten te maken die we direct starten na de toediening van TFB.  Door metingen van activiteit in uizaaiingen te doen kunnen we het optimale moment van scannen bepalen. Tevens zal het door de chirurg verwijderde schildklierkanker weefsel door de patholoog onderzocht worden en zal dit vergeleken worden met de uitslag van de PET scan om te bepalen of al het verwijderde schildklierkanker weefsel ook zichtbaar was op de PET scan.  In een tweede fase zullen we nog 10 patiënten met bewezen lymfkliermetastasen voor operatie scannen op het tijdstip dat zich in de eerste 10 patiënten als optimaal bewees. Op deze manier vormen we een groep van 20 patiënten met bewezen lymfkliermetastasen, waarbij we het aantal correct geïdentificeerde en foutief niet geïdentificeerde lymfklieren kunnen evalueren.   In de tweede studie zullen we patiënten die na operatie en behandeling met radioactief jodium in het verloop van de tijd persisterende of recidiverende schildklierkankerhaarden blijken te hebben scannen direct voor geplande therapie met I-131 (radioactief jodium). Na de therapie krijgen de patiënten de reguliere post-therapie scan. Op deze manier kunnen we het aantal gedetecteerde metastasen op de TFB PET/CT vergelijken met de post-therapie I-131 scan en zo bekijken, of de TFB PET/CT in staat is accuraat te voorspellen, of en zoja welke tumorhaarden radioactief jodium op zullen nemen.  Onderzoeksvraag Kan TFB PET-CT betrouwbaar gedifferentieerd schildklierkanker afbeelden voor de operatie en betrouwbaar identificeren of schildklierkankerhaarden die in het verloop persisteren / recidiveren radioactief jodium op zullen nemen.   Hypothese / doel De hypothese is dat TFB PET/CT betrouwbaar de aanwezigheid van schildklier(kanker) cellen kan aantonen en de huidige diagnostiek met (hoge doseringen) radioactief jodium scans kan vervangen, zal voorkomen dat patiënten een niet zinvolle behandeling met radioactief jodium voor een jodium-negatief persisterend of recidief focus schildklierkanker zullen ondergaan, en zal helpen bij patiënten met een nieuwe diagnose gevoelig halsklier uitzaaiingen te identificeren waardoor deze direct adequaat behandeld kunnen worden.  Verwachte uitkomsten We verwachten dat de TFB PET/CT vanwege de gevoeligere scan techniek betrouwbaarschildklierkanker kan aantonen. Als dit het geval blijkt zullen we vervolgstudies initiëren waarbij we zullen onderzoeken wat de precieze waarde van TFB PET/CT is voor de stadiëring van patiënten met nieuwe diagnose schildklierkanker en een tweede studie waarbij we onderzoeken of de TFB PET/CT scan schildklierkanker kan detecteren bij patiënten met een biochemisch recidief. Als dit het geval blijkt hoeven deze patiënten geen I-131 therapie en post therapie scan te ondergaan. Hiermee wordt het mogelijk op basis van de scan een voor de patient optimaal beleid te maken, chirurgie indien mogelijk als curatieve behandeling en I-131 therapie voor patiënten die hier baat bij hebben.    Implementatie van resultaten Als de TFB PET/CT inderdaad nauwkeurig schildklierkanker kan identificeren zal een grotere landelijke studie geïnitieerd  worden in samenwerking met de patientenvereniging Schildklier Organisatie Nederland en de klinisch-wetenschappelijke vereniging Dutch Thyroid Cancer Group (DTCG) om de meerwaarde van deze scan in een grote groep patiënten te bewijzen. Het uiteindelijke doel is dat de scan in heel Nederland beschikbaar wordt en opgenomen wordt in Nederlandse en Internationale richtlijnen.