Project Funding Details

Problems Glioblastoma (GBM) is a devastating disease. Median survival is only 15 months following standard treatment, which consists of maximal safe resection, followed by adjuvant radiation and chemotherapy. Surgical resection is a first  important step in the treatment of glioblastoma, as it provides relief of mass effect, allows for histopathologic diagnosis, and improves survival. The primary challenge for surgical intervention in cancer treatment is finding effective ways to define the boundaries between the tumor and healthy surrounding tissue at the cellular level. Intraoperative fluorescence imaging is an exciting technique that aids surgeons in the detection and resection of tumors in the operative setting. Recent findings revealed that fluorescence image guided surgery using aminolevulinic acid (ALA) or fluorescein (FLCN) improved gross total resection of glioblastoma. In particular 5-ALA was approved also by the FDA in 2019 and it is now considered the standard for image guided surgery of glioblastoma. However, these compounds emit light in the visible area of the spectrum, which generates high background that makes the recognition of the margins more difficult and surgeons need to operate in the dark since the 5-ALA fluorescence is not visible with the operation lights on, resulting in longer operation time. Therefore, there is an unmet need for specific near infrared fluorescent image guided surgery probes for glioblastoma that aid surgeon to better define margins during operation and therefore perform a safer and efficient resection . Solution It has been recently demonstrated that lipid metabolism is rewired in glioblastoma (GBM) and promotes tumor growth. GBM shows increased extracellular lipid internalization (fatty acid uptake) and increasing storage of lipids by accumulation of lipid droplets (to prevent lipotoxicity and ER stress). We here propose the use of a near infrared emitting probe that consists of the clinically used ICG linked to a long fatty acid chain as supporting tool for image guided surgery (FA- ICG). We have demonstrated that this probe, originally designed for brown fat imaging, exhibits specificity for glioblastoma cancer cells, probably due to their increased fatty acid uptake. Moreover, the probe also accumulates in brain tumors in different animal models. We are now producing this probe in GLP and GMP settings and aim to perform a phase I clinical trial to evaluate the safety, feasibility and initial efficacy in patients with GBM. We aim to find a dose which gives high tumor to background ratio (TBR) without adverse effects. Aim The final goal of our project is to improve adequate resection of glioblastoma. We will perform a clinical trial to determine the optimal dose of FA-ICG and to investigate the feasibiltiy of near infrared fluorescence image guided surgery to adequately assess tumor margins.   Plan of investigation WP1. Preclinical studies of GLP produced probe and GMP production. In this WP toxicities studies of GLP produced FA-ICG probe will be  performed in animals and also  its pharmacokinetics and  biodistribution.  Then probe will be produced in GLP conditions large scale in GMP conditions. As part of the IMPD, the toxicity data combined with the GMP-synthesis process, will be part of an IRB submission for approval for a 1st in human clinical study. WP2. Undertaking the Phase I clinical trial on newly diagnosed Glioblastoma patients. In this workpackage we perform a single center dose escalation study by injecting FA-ICG probe in patients undergoing brain surgery using the intraoperative microscope for fluorescent image guided surgery. Within this work we will find which dose is safe, feasible  and evaluate initial efficacy for future Phase II trials. WP3. Data management and analysis. In this workpackage we organise the data management in collaboration with the Clinical Trial Center of EMC. We analyse the images taken pre-operatively (MRI) and during operation (Fluorescent) with trained staff. We also do initail evaluation of margins of resection by ex vivo imaging of fluorescence and by immunohstochemistry performed at the pathology department. With the final goal to assess specificity and accuracy in patient samples. Expected outcome We expect to run the required preclinical experiments, to efficiently produce the probe first in GLP and secondly in GMP conditions  and proceed with the Phase I study. We expect to demonstrate the feasibility of the approach in clinical settings and to define the best dose for patients. The final expected outcome, which is to be demonstrated in larger trials, will be that due to more precise and better resection, morbidity after surgery using  our new near infrared fluorescent probe will be less and therefore quality of life and  overall patient survival will improve.  

Het Probleem. Glioblastoma (GBM) is een zeer agressieve hersentumor en elk jaar worden er in Nederland zo’n 800 patiënten gediagnostiseerd met GBM. De gemiddelde overleving is slechts 15 maanden bij een standaardbehandeling bestaande uit het zoveel mogelijk verwijderen van tumorweefsel gevolgd door bestraling en chemotherapie. Het chirurgisch verwijderen is een zeer belangrijke stap omdat dit verlichting geeft van de symptomen veroorzaakt door de druk van de tumormassa, het weefsel verder onderzocht kan worden ter prognosticering en indicering van adjuvante therapie en cytoreductie mogelijk de overlevingstijd vergroot. De grootste uitdaging bij deze hersenchirurgie is om zo goed mogelijk de scheidslijn tussen normaal en tumorweefsel te bepalen. Het zichtbaar maken van tumorweefsel met een lichtgevende stof en speciale camera is een opwindende technologie die chirurgen in staat stelt om tumorweefsel goed te detecteren en verwijderen tijdens de operatie. Recente bevindingen hebben uitgewezen dat fluorescentie gestuurde chirurgie met de stof 5-ALA een verbetering geeft van het verwijderen van de totale hoeveelheid tumorweefsel. Het nadeel van deze stof is dat het licht geeft in het voor ons oog zichtbare deel van licht wat weinig door weefsel heendringt en veel achtergrond licht geeft waardoor het bepalen van de marges van de tumor zeer lastig is. Een nog groter nadeel is dat de operatie in het volledig donker moet plaatsvinden omdat de fluorescentie anders niet zichtbaar is door het achtergrondlicht van de operatielampen. Hierdoor moet de operateur afwisselend in kamerlicht (voor weefselevaluatie) en donker (voor fluorescentie evaluatie) werken, wat resulteert in lagere operatietijden.  De oplossing. De bovengenoemde problemen kunnen omzeild worden door gebruik te maken van stoffen die nabij infrarood lichtgeven wat niet met het oog zichtbaar is maar wel met een zeer gevoelige nabij infrarood camerasysteem. Nabij- infraroodlicht dringt dieper door in weefsels en geeft ook minder verstrooing waardoor je het tumorweefsel en de marges beter kan zien terwijl de operatielampen gewoon aan zijn. Zo’n stof is Indo-Cyanine Groen (ICG) dat al in de kliniek gebruikt wordt als contrastmiddel voor zichtbaar maken van bloedvaten. Recentelijk is aangetoond dat Glioblastoom een ander vetmetabolisme heeft dat tumorgroei bevordert. Glioblastoom tumorcellen nemen verhoogd vet (in de vorm van vrije vetzuren) op uit de circulatie en slaan de overmaat aan vetten op in zogenaamde vetbolletjes. Gebaseerd op deze bevindingen hebben wij al laten zien in muis tumormodellen dat we glioblastoma zichtbaar kunnen maken door gebruik te maken van de nabij infrarode stof ICG gekoppeld aan een lange keten vrij-vetzuur (FA-ICG), omdat deze stof (een probe genoemd) sterk verhoogd opgenomen wordt door de tumorcellen. Doel. Met deze studie willen wij aantonen dat FA-ICG tijdens hersentumor operaties zichtbaar te maken is in mensen met een Glioblastoom. Hiervoor willen wij de meest praktische dosering proefondervindelijk aantonen waarbij de chirurg goed hersentumorcellen kan zichtbaar maken, en de te opereren patient geen tot weinig bijwerkingen kan ondervinden. Hiervoor worden 15 patienten in 3 doseringsgroepen getest. Onderzoeksplan OP1. Preklinische studie and GMP (“Goede manier van produceren” erkende) stof geproduceerd. In dit onderzoeksplan wordt de stof geproduceerd volgens een erkende en gevalideerde manier. Hierbij wordt gekeken naar de farmacokinetiek van de stof, de verdeling na toediening in het lichaam en eventuele toxiciteit in proefdieren. Met de verkregen data wordt vervolgens de stof GMP- geproduceerd en als onderdeel van het IMPD ingediend voor evaluatie in de mens bij de lokale medisch ethische commisie. De produktie en release vindt volgens de EMA-richtlijnen plaats vanuit de produktie faciliteit en vervolgens onder gecontroleerde omstandighen getrasnporteerd naar het onderzoekcentrum (EMC , Rotterdam). geregistreerd binnen de het agentschap wat de stof maakt, en is het mogelijk het middel middels een studie in mensen te testen. OP2. Fase 1 klinische studie met FA-ICG in patiënten met nieuw gediagnosticeerd Glioblastoom. Dit deel van het onderzoeksplan is bedoeld om veiligheid, haalbaarheid en initiele werkzaamheid van FA- ICG te testen in patiënten. Hierbij zal de stof met de operatiemicroscoop gevisualiseerd worden met “nabij- infrarood” licht tijdens de operatie waarbij de neurochirurg de tumor verwijderd. De hoofddoelen zijn om de meest praktische tumor-tot-achtergrond ratio te vinden met minimale (tot geen) bijwerkingen. OP3. Databeheer en analyse. In dit onderzoeksplan worden i.s.m het Clinical Trial Center van het Erasmus MC de klinische en onderzoeksdata gemonitord. Hierbij moet gedacht worden aan het scoren van bijwerkingen, klinische uitkomstwaarden, uitslagen van pre- en postoperatieve beeldvorming, weefselonderzoek en vanzelfsprekend de intra-operatief vergaarde beeldvorming. Dit wordt door getrainde onderzoekers, klinische en een nog aan te stellen PhD student uitgevoerd. Naar aanleiding van deze data wordt een op veiligheid, haalbaarheid en initiale werzaamheid onderboude specificiteit van de optimale dosis van FA-ICG vastgesteld, waarop een Fase 2  studie onderbouwd kan worden. Relevantie-verwachtte resultaten De behandeling van vrijwel alle solide tumoren bestaat uit chirurgische resectie van tumorweefsel ter diagnosestelling, cytoreductie en eventueel herstel van functie van het betrokken orgaan. Curatie in het geval van solide tumoren wordt vooral bereikt door vroege detectie en effectieve totale resectie. Het gebruik van gerichte tumorspecifieke stoffen om deze tijdens de operatie te kunnen detecteren met als doel de chirurg een completere resectie te doen bewerkstelligen is derhalve van groot belang voor kankerpatienten. Voor Glioblastoom patienten dient de resectie als de opmaat naar een effectievere nabehandeling mits de patient in een goede conditie de operatie doorstaat. Op dit moment is er helaas geen curatieve behandeling voor deze ziekte, welke in verloren levensjaren volgens de WHO een gelijkwaardig maatschappelijk verlies oplevert als bijvoorbeeld prostaatcarcinoom. Bij een positief resultaat zijn wij van plan deze stof door te ontwikkelen voor toepasbaarheid bij de resectie van Glioblastomen. Bijkomend is er een goede kans dat FA-ICG mogelijk ook toepasbaar is voor de resectie van andere primaire hersentumoren alsmede hersenmetastasen, gezien ook minstens een deel van deze tumoren veronderstelt worden de probe efficienter op te nemen dan hersenweefsel. Hierdoor is er in potentie voor veel patienten met hersentumoren een veiligere en effectievere behandeling mogelijk.