Project Funding Details

Purpose Building on the unique agglomeration of expertise in the Netherlands on the clinical and biological aspects of the cancer predisposition Lynch syndrome (LS), we wish to create a consortium that serves the identification and functional annotation of variants of uncertain clinical significance of genes involved in LS, with the aim to offer appropriate surveillance to mutation carriers and treatment of tumors they develop. Problem description LS is caused by inherited defects in DNA mismatch repair (MMR) genes. Frameshift and nonsense mutations that clearly abrogate gene function can unambiguously be assigned as causative for LS. However, the consequences of missense mutations that affect only a single amino acid and extra-exonic mutations that may affect production and stability of mRNA are often uncertain, which precludes the diagnosis LS and the installment of proper surveillance protocols for patients and their family members. A definite classification of such variants of uncertain clinical significance (VUS) allows for better identification of LS families and is imperative for optimal clinical care that avoids unnecessary physical and psychological stress and pressure on the health care system.  Proposal The Netherlands harbors a unique concentration of expertise related to the clinical management of LS and the underlying biology of DNA MMR. Several academic clinical genetics groups have specialized in estimating the pathogenicity of MMR gene VUS based on clinical data and the application of in silico prediction algorithms. In addition, two research groups (De Wind, LUMC and Te Riele, NKI-AVL) have developed functional assays that directly address the capacity of VUS to support MMR functions. By combining the two complementary assays, we aim for reaching 100% sensitivity/specificity. Nonetheless, no protocol is in place for effectively using the results from these assays in clinical practice.  Therefore, we wish to create a consortium, INVUSE (Investigation of variants of uncertain clinical significance for use in clinical practice), which unites the vast expertise of researchers, clinical laboratory geneticists, clinical geneticists, gastroenterologists, gynecologists and surgeons that is available in the Netherlands. INVUSE offers clinicians the possibility to have MMR gene VUS being analyzed by the two functional assays. INVUSE will combine the outcome of functional testing with in silico predictions and all available clinical data with the aim to reach in the majority of cases a definite diagnosis. To achieve this goal, the functional assays will be transferred from a pre-clinical research setting to four clinical genetics laboratories where they can be performed as a diagnostic test that is part of a clinical diagnosis and treatment trajectory (diagnose-behandelcombinatie, DBC). Expected outcome The INVUSE consortium aims at bridging the gap between fundamental research and clinical care by combining the expertise from scientists and clinicians to study MMR gene VUS from different perspectives, with the ultimate aim to provide an unambiguous molecular diagnosis that is used in clinical practice. The consortium will study known and novel mutations and provide a definite diagnosis of their pathogenicity. With a streamlined diagnostic procedure in place, INVUSE ensures the identification of carriers of a MMR gene variant at risk, allowing the installment of proper surveillance and intervention programs that reduce cancer risk and increase the survival of patients who develop cancer.   

Doelstelling Binnen Nederland bestaat een grote concentratie van kennis van zowel de klinische aspecten als de biologische achtergronden van de kankerpredispositie Lynch syndroom (LS). Het samenbrengen van deze kennis in één consortium biedt een unieke kans om de diagnostiek van LS te verbeteren. Probleemstelling LS, de niet-polyposis vorm van erfelijke darmkanker (HNPCC, hereditair niet-polyposis colorectale kanker) wordt veroorzaakt door defecten in één van de DNA mismatch herstel (MMR) genen MSH2, MSH6, MLH1 en PMS2. Wanneer het geërfde gendefect leidt tot volledig functieverlies is het oorzakelijk verband tussen het gendefect en de ziekte vrijwel zeker. Moeilijk wordt het wanneer het gendefect een subtiele verandering betreft: een mutatie die slechts één enkel aminozuur verandert kan geen enkel effect hebben, maar ook een eiwit volledig inactiveren. Een gendefect met onduidelijke gevolgen noemt men ‘Variant of Uncertain Significance’ (VUS). Zolang niet duidelijk is of de mutatie wel de oorzaak is van de ziekte, is er geen presymptomatisch DNA onderzoek mogelijk om personen met een verhoogd risico op kanker te identificeren. Om de pathogeniciteit van een VUS vast te stellen, zijn functionele laboratoriumstudies noodzakelijk. Projectvoorstel Klinisch-genetische laboratoria in Nederland proberen vaak een inschatting te maken van het ziekte-veroorzakend vermogen van een VUS op basis van klinische gegevens, internationale databases en computerprogramma’s. Daarnaast bestaan er ook functionele testen waaronder twee die zijn ontwikkeld door Nederlandse laboratoria (De Wind, LUMC en Te Riele, NKI-AVL). Gecombineerd kunnen deze twee testen met grote zekerheid de MMR activiteit van een VUS bepalen en dus vaststellen of een drager een verhoogd risico heeft op het krijgen van kanker. Van deze testen wordt echter nauwelijks gebruik gemaakt in de klinische praktijk.  Om de kennis in Nederland m.b.t. LS optimaal te benutten, willen we een consortium oprichten waarin onderzoekers, klinisch-genetische laboratoriumspecialisten, klinisch genetici en behandelend artsen samenwerken om patiënten de best mogelijke diagnose te kunnen aanbieden. Dit consortium, dat zal opereren onder de naam INVUSE (Investigation of variants of uncertain significance for use in clinical practice) biedt artsen de mogelijkheid om MMR genvarianten functioneel te laten onderzoeken waarna op basis van alle gegevens in de meeste gevallen een definitieve diagnose gesteld kan worden.  Teneinde dit doel te bereiken zullen de functionele testen worden overgedragen aan vier klinisch-genetische laboratoria waar ze kunnen worden uitgevoerd als een diagnostische test die deel uitmaakt van een diagnose-behandelcombinatie (DBC) die voor ziektekostenvergoeding in aanmerking komt. Verwachting INVUSE beoogt de samenwerking tussen kliniek en onderzoekslaboratorium te versterken. Bevindingen uit wetenschappelijk onderzoek vinden vaak moeilijk toepassing in de klinische praktijk omdat de stap van modelsysteem naar mens vaak te groot wordt geacht. In dit consortium zullen wetenschappers actief bijdragen aan de implementatie van diagnostische testen in geaccrediteerde klinisch-genetische laboratoria waar ze uitgevoerd kunnen worden volgens geldende diagnostische eisen. Het INVUSE consortium zal periodiek samenkomen en op grond van de uitkomsten en andere gegevens een definitieve conclusie afgeven m.b.t. de pathogeniciteit van VUS. Hierdoor zal voor de betrokken families duidelijkheid ontstaan over het wel of niet hebben van LS en kunnen passende interventies worden aangeboden gericht op het verminderen van de geestelijke en lichamelijke belasting van individuen die geen drager zijn van het gendefect en het voorkómen van tumorontwikkeling en de vroege detectie en optimale behandeling van tumoren bij dragers. Dit beleid zal regelmatig geëvalueerd worden.