Project Funding Details

Problem Description: Radiotherapy (RT) is a mainstay treatment of nasopharyngeal, maxillary, and paranasal sinus cancers and an important treatment modality for meningiomas and rhabdomysarcomas. Due to the complex anatomical relationship between target and organ at risk often part of the optic tract, and the eye receive irradiation. Early studies in the consortium have reported subjective optical tract / eye burden in 26% of the cases of irradiation for sinus cancer but none in optic tract meningeomas [Jansen,Stalpers]. Radiation-induced retinopathy: Radiation-induced retinopathy occurs 1-8 years after treatment with a mean of 2.5 years[Mayo]. The symptoms depend on the localization and extent of the involved part of the eye where abnormalities in the posterior pole have more impact than peripheral. Clinical diagnosis is often made by fluorescein angiography. Optical coherence tomography angiography (OCT-A) however can reveal vascular abnormalities at a more earlier stage and detailed scale without the need for dye injection[Mayo,Shields]. The tolerance of the retina depends on the surface-percentage, total dose, and the dose per fraction. The risk of retinopathy after retinal irradiation of 50% or more was nonexistent for doses below 45Gy, 50%for 45-55Gy, 85% for 55-65Gy, and 100% for >65Gy and increases with higher fraction doses (14 vs 75% with 24% at 3.75Gy) [Parsons,Pradhan]. Radiation-induced neuropathy of the optic tract: Radiation-induced optic nerve damage is characterized by a vessel occlusion followed by a hypotrophy at the level of the optic fibers[Kline]. There is a difference between damage at the level of the papilla and the remainder, more proximal end, of the optic nerve[Nakissa]. Like for the retina, the optic nerve damage depends on the maximum dose and fractionation with a TD5 and TD50 at five years of 50 and 65 Gy [Mayo,Jiang]. Current knowledge on optical tract complications lacks accurate 3D and dose correlation to measured damage. Second, since peripheral damage to the retina frequently goes unnoticed and routine follow-up of the optic tract is not performed complications are likely underreported. Third, reports originate mainly from the pre-chemoradiation era. In the early years the optic tract or retina could hardly be avoided but with the advert of new technologies like IMRT, VMAT, protontherapy, and MR-Linac, improved dose distributions are achievable. The question is where and how much to avoid. Solution: The solution is to measure subjective and objective damage in previously treated patients and correlate this with the administered dose to these patients in 3D. Hypothesis/Aim: Subjective and objective damage to the optic tract can be modeled by local dose parameters to the optic tract enhanced by medical history and medication. The aim is to develop a normal tissue complication probability (NTCP) calculator suitable for modern RT techniques and modern RT planning systems. Plan of investigation: WP1: Patients with a history of irradiation of paranasal sinus cancer, anterior meningiomas, or rhabdomyosarcomas diagnosed more than 2 years ago will be approached for investigation. It is estimated that with a mean 15% occurrence  impairment the sample number of patients need to be 94. Likely the vessel damage will be more frequent than this because not all (peripheral) vessel damage results in noticeable visual impairment.[Shields] An interim check for the amount of measured abnormalities and patient number adjustment is planned. WP2: Patients will undergo OCT-A, visual impairment test, and funduscopy. This results in a map of vessel and visual impairment of the surface of the retina. Damaged areas will be digitally marked. Treatment details including medication and chemotherapy, QoL questionnaires on visual impairment and medical history (e.g. co-morbidity) will be taken. Findings on subjective and objective (incl. subclinical) damage will be published. The potential benefit of modern RT-techniques will be tested with existing treatment planning software. Because both the involved as well as the noninvolved eye is mapped correction for patient related factors is easier. WP3: From the patients treatment planning records the treatment planning CT-scan and dose distribution will be retrieved (DICOM-RT File). The infrastructure to import the applicable DICOM-RT files is already in place. From the CT scan a map of the retina and RT-dose will be generated and overlayed with the WP2 generated maps. Preliminary work has demonstrated the feasibility, in this WP this will be automated and validated. NTCP calculation will be performed and validated. Expected outcome: The expected outcome of the project 1 an NTCP formula for visual impairment based upon local dose-volume parameters and co-morbidity to be used in the treatment planning process with modern radiation techniques. 2 knowledge on subjective and ophthalmological verified 3D damage to the optic tract based upon local RT-dose.

Achtergrond: Bestraling van nasopharynx, sinuscarcinomen (kaak, aangezicht), aan de voorzijde gelegen meningeomen, of rhabdomyosarcomen in de orbita bij kinderen betekent vaak bestraling van een deel van het gezonde oog omdat dit dichtbij de tumor ligt. In het verleden was dit onvermijdelijk. De huidige veilige stralingsdosis waardes voor het oog zijn vooral gebaseerd op klachtenrapportages van patiënten die in het verleden bestraald zijn. Hierbij is vooral gekeken naar blind of niet blind en is geen rekening gehouden met nog niet tot blindheid aanleiding gevende vaatschade of welk deel van het oog is bestraald. Deze informatie is nodig omdat de huidige technieken van bestraling (protonen, rotatie, MRI gestuurde technieken) het mogelijk maken om meer delen van het oog te sparen. Helemaal sparen kan echter ook met deze technieken niet. Noodzakelijk is dan te weten welk deel en tot welke dosis er gespaard moet worden. Probleem: De huidige kennis over de tolerantie van het oog voor bestraling met of zonder chemotherapie is onvoldoende gedetailleerd voor toepassing in de moderne radiotherapie. Onderzoeksrichting: In dit projectvoorstel worden ca 100 personen die in het verleden bestraald zijn tot een hoge (sinuscarcinomen) en lagere (meningeomen) dosis op delen van het oog opgeroepen voor oogheelkundig onderzoek waarbij het gehele oog in kaart wordt gebracht door oogheelkundig onderzoek (fundosfotografie, optical coherence tomography-angiografie, functie tests) en kwaliteit van leven vragenlijsten. Hierbij worden ook die delen van het oog die wel schade hebben maar (nog) niet tot klachten aanleiding hebben gegeven gemeten. Hiermee worden plattegronden van het oog gemaakt met informatie over vaatschade, bloedingen, lokale verminderde zicht die samengevoegd worden met een plattegrond van de radiotherapie dosisverdeling zoals de persoon die destijds ontvangen heeft. Tijdens de duur van het onderzoek wordt na vijftig personen geevalueerd of het verwachte aantal patienten met meetbare afwijkingen aan het oog gehaald wordt. Zo nodig wordt het aantal patienten of de selectiecriteria nodig voor het onderzoek dan bijgesteld. Onderzoeksvraag: Welk deel van het oog en de oogzenuw kan tot welke radiotherapiedosis belast worden zonder dat er schade onstaat? Resultaat: Met deze informatie kunnen we bepalen hoeveel dosis op welk deel van het oog gegeven kan worden aan patiënten zonder de kans dat meetbare schade ontstaat of de persoon klachten krijgt. Deze berekening kan dan gebruikt worden om de dosis van moderne radiotherapie technieken zodanig te richten dat de kans op voor de toekomstige patiënt merkbare schade minimaal is. Uitkomst: Een voorspellend algoritme dat de kans op bestralingsschade berekend bij een bepaalde bestralingsdosis en vorm van die dosis. Dit algoritme kan gebruikt worden binnen de treatmentplanningssystemen voor de radiotherapie zoals die gebruikt worden voor het ontwerpen van het radiotherapieplan. Relevantie: De uitkomst van het project is relevant voor patiënten die op een nabij het gelegen tumor bestraald moeten worden. Daar waar het oog niet volledig vermeden kan worden kan met de uitkomst van het onderzoek bepaald worden welk deel en tot welke drempeldosis delen van het oog belast kunnen worden zonder dat merkbare schade ontstaat.