Project Funding Details

Problem Radiotherapy plays a pivotal role in the treatment of thoracic tumours. Although radiotherapy improves loco-regional control and survival, normal tissues are exposed to significant radiation doses, leading to radiation-induced side effects reducing Quality of Life (QoL) and possibly survival. There is solid evidence that overall survival after radiotherapy for lung and oesophageal cancer is affected by radiation dose to heart and lungs: There is level I evidence that radiotherapy after complete surgical resection in non-small cell lung cancer (NSCLC) reduces overall survival by 18%, even when using modern radiation techniques (IMRT). Largest reductions occur in subgroups with low tumour-related risk of death. Similar results have been found after neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery ± radiotherapy. A randomized controlled dose-escalation trial in NSCLC patients showed lower survival in the dose escalation arm. Overall survival was associated with cardiac dose. Reduced doses to normal tissues by new radiotherapy technology in oesophageal cancer patients reduced death from cardiac diseases, but still lead to significant deaths from unknown causes. These results demonstrate that thoracic radiotherapy may cause mortality within 2 years after treatment, which is currently not being recognized as radiation-induced toxicity. The question arises how to explain this treatment-related mortality. Radiation pneumonitis, lung fibrosis and pericarditis are known side-effects after radiotherapy. Recently, we demonstrated in an animal model that irradiation of the lung may cause pulmonary hypertension (PH). Similarly, in a clinical pilot study, we found early signs of PH in 3 of 8 patients (see preliminary data). In general, PH significantly affects survival. Moreover, the Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) subtype observed in our animal model is the most-rapidly progressive subtype. The life expectancy of patients with untreated PAH is ~2 years. However, medical treatment can significantly slow down PAH progression, providing opportunities for secondary prevention. However, diagnosing PH requires specialized diagnostic procedures. Therefore, hard evidence that radiation-induced PH is indeed a relevant phenomenon in patients treated for thoracic tumours, is lacking. Therefore, there is an urgent need to investigate to what extent, thoracic radiotherapy and the development of PH are related. Envisioned solution We hypothesize that thoracic chemoradiotherapy induces PH. The etiologic role of radiotherapy is investigated by testing whether higher dose levels to heart and/or lungs increases the incidence of PH, even when corrected for other factors, like type and dose of chemotherapy. This information is crucial, as knowledge on which dose metrics are most important in the development of PH, is an essential requirement to optimize radiotherapy using modern radiation techniques, like IMRT, VMAT, MR-LINAC and/or protons.   Aim The main objective of this project is establishing PH as treatment-related toxicity after thoracic chemoradiotherapy and, additionally as a new target for preventive strategies. Therefore, we will: Assess the incidence PH occurring after chemoradiotherapy in lung or oesophageal cancer patients; Assess the role of radiotherapy in the development of PH by investigating the relationship between radiation dose to the heart/lungs and the incidence of PH. Identify other patient- and treatment-related (e.g. chemotherapy type and dose) risk factors for the development of PH after thoracic chemoradiotherapy.   Plan We will perform a multicentre prospective cohort study in 160 patients with lung and oesophageal cancer treated with standard chemoradiotherapy. At 6, 12, 26 and 52 weeks after radiotherapy patients will be screened for PH using echocardiography following the guidelines of the European and American Associations of Cardiovascular Imaging and Echocardiography. In addition, parameters of cardiovascular function will be assessed by cardiac MRI in patients with PH as assessed by echocardiography. In addition all patients will also be invited for characterization of vascular and cardiac damage with cardiac MR prior to and at 12 and 52 weeks after treatment. Fifteen different cardiac morphological and functional parameters will be assessed. Next to this, physician-rated toxicities and patient-rated outcome measures will be assessed. To establish treatment-dependence, the association of PH-related measurements with lung dose and chemotherapy will be assessed in a multivariable analysis. To estimate the impact on health, the relation between signs of PH on echocardiography, and survival, toxicity and QoL will be assessed.   Expected impact We will obtain critical information on the role of so far unrecognized PH as severe and potentially lethal toxicity of thoracic chemoradiotherapy. In addition, PH will be extensively characterized to yield targets for preventive strategies. If successful, this will reduce severe and dose-limiting toxicity and improve opportunities for dose escalation to improve local tumour control. Both results will have a major impact on survival and quality of life of patients treated for thoracic cancers

Probleem Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer 12.000 patienten longkanker en bij 2.500 slokdarmkanker vastgesteld. Ondanks verbeterde behandelingen zoals targeted therapie en immuuntherapie, blijft hun overleving matig tot slecht. In de behandeling van deze vormen van kanker speelt radiotherapie, het bestralen van de tumor om zo de schadelijke cellen te doden, een belangrijke rol, vaak in combinatie met chemotherapie. Er zijn echter steeds meer aanwijzingen dat de radiotherapie een verhoogde bloeddruk in de long veroorzaakt (pulmonale hypertensie) en hierdoor zelfs sterfte veroorzaakt.   Doelgroep: Alle patiënten met longkanker en slokdarmkanker bij wie chemoradiotherapie een onderdeel van de behandeling is. Hoewel radiotherapie de overleving verbetert, geeft radiotherapie zelf ook een ~10% risico op sterfte binnen 2 jaar, zonder dat de hiervoor verantwoordelijke bijwerking herkend wordt. Het risico om aan de tumor te sterven binnen dezelfde periode is 40%   Oplossing en onderzoeksrichting Uit proefdieronderzoek is gebleken dat bestraling van de long kan leiden tot beschadiging van bloedvaatjes in de long. Hierdoor loopt de bloeddruk in de longslagader en rechter harthelft op (pulmonale hypertensie). Dit is een dodelijke aandoening die zonder behandeling een levensverwachting van 2 jaar heeft. De observatie in proefdieren dat bestraling van de long tot pulmonale hypertensie kan leiden, zou een mogelijke verklaring kunnen zijn voor de onverklaarde sterfte na radiotherapie voor long- en slokdarmkanker. Het herkennen van pulmonale hypertensie vraagt om specifieke diagnostiek, die tot nu toe niet bij patiënten is gebruikt. Hierdoor is pulmonale hypertensie in patiënten nooit aangetoond. In dit project willen wij aantonen dat pulmonale hypertensie voorkomt in long- en slokdarmpatiënten die radiotherapie ontvangen en dat het risico hierop afhangt van stralingsdosis in de long. Hierna kan toepassing van nieuwe radiotherapie technieken deze dosis verminderen en zo het risico op het ontstaan van pulmonale hypertensie te verminderen. In patienten die toch pulmonale hypertensie ontwikkelen, kan deze worden behandeld.   Doelstelling KWF KWF wil voor alle kankerpatiënten de kwaliteit van het leven zo hoog mogelijk houden. Door deze ernstige bijwerkingen van de radiotherapie te voorkomen draagt dit project daaraan bij. Tevens kan het leiden tot voorkomen van een potentiele dodelijke complicatie van de behandeling en daarmee zelfs de overleving vergroten.   Studieopzet In dit project onderzoeken wij of pulmonale hypertensie ontstaat na chemoradiotherapie en wat daarvoor risicofactoren zijn. Daarvoor wordt o.a. gekeken naar stralingsdosis in longen en hart en de gezondheid van de patient voor de behandeling. Daartoe worden 160 long- en slokdarmkankerpatiënten gevraagd om zich op 6, 12, 26 en 52 weken na de bestralingsbehandeling met echocardiografie te laten onderzoeken op pulmonale hypertensie. Daarnaast vragen wij of zij mee willen doen aan een uitgebreider onderzoek met MRI om meer inzicht te krijgen in de precieze ontwikkeling van de vaatschade in de longen en effecten op het hart. Beide onderzoeken zijn pijnloos en ongevaarlijk. Met deze resultaten kan vervolgens bepaald worden of radiotherapie pulmonale hypertensie veroorzaakt en wat hiertegen gedaan kan worden.   Het project is uniek omdat het niet alleen naar de kanker kijkt. Het beschouwt juist de effecten van de behandeling op de longen en het hart en de mogelijke invloed daarvan op de kwaliteit van leven. Veel onderzoek kijkt maar naar één aspect (bv. longkanker), waardoor de rest van het lichaam uit het oog verloren wordt. Door meer aspecten te bekijken van een patiënt krijgen wij een veel beter totaalbeeld en kunnen we de behandeling verder verbeteren met een betere kwaliteit van leven en hogere overleving.   Samenwerking Dit project is een samenwerking tussen de radiotherapie, medische oncologie, cardiologie, radiologie en onze coreLab faciliteit (gespecialiseerd in het verzorgen van echo’s in grote studies). In deze samenwerking verzorgt de radiotherapie de behandeling van de patient. De cardiologie diagnostiseert en behandelt pulmonale hypertensie met gebruik van MRI-scans (afkomstig van de radiologie) en een echo uitgevoerd door het coreLab. Door deze samenwerking beschikken wij dus over alle benodigde expertise, en kunnen wij veel breder naar het onderwerp kijken. Om de studie te versnellen wordt deze samen met het Universitair Medisch Centrum Nijmegen, en het Beatson Cancer Center in Glasgow (UK) uitgevoerd. Echo en MR beelden die in deelnemende centra gemaakt worden, zullen in het UMCG worden geanalyseerd,   Terugkoppeling en kennisdeling De resultaten zullen direct gebruikt wordenvoor secundaire preventie; patienten met hoog risico op PH worden verwezen naar de cardioloog voor verdere analyse en behandeling. Op basis van behandelings-gerelateerde risicofactoren die we in dit projekt vinden, zal de behandeling verbeterd worden om het risico op PH te minimaliseren. Daarnaast kunnen patienten na dit projekt standaard gescreend worden op PH en eventueel doorverwezen worden naar de cardioloog. Wij publiceren de resultaten in (medische) tijdschriften en presenteren dit op congressen, waardoor internationaal bekend wordt wat het probleem is en wat er aan gedaan kan worden. Daarnaast zal Longkanker Nederland de resultaten opnemen op haar website om de informatie zo direkt voor patienten beschikbaar te maken.   Vervolgstappen In dit project zal duidelijk worden of pulmonale hypertensie voorkomt in deze patiënten en welke risicofactoren van belang zijn. Op basis hiervan zijn vervolg studies nodig waarin het effect van verbeterde behandeltechnieken ter preventie en het gebruik van medicatie als behandeling, getoetst en toegevoegd in behandelrichtlijnen worden.