Project Funding Details

Description of the problem Radiotherapy plays a pivotal role in the treatment of head and neck cancer (HNC) patients. Given the close proximity with numerous organs-at-risk in this region, co-irradiation of healthy non-tumour tissue is inevitable. Consequently, numerous patients will suffer from multiple side effects. Despite the use of advanced radiotherapy techniques, hyposalivation and subsequent xerostomia (dry mouth syndrome) is still one of the most frequently (30-40%) reported permanent late side effects. Reduction in salivary secretion may lead to difficulties with chewing, swallowing and speech, oral inflammations, dental decay and changes of taste-perception and significantly affects patient-rated quality of life. The envisioned solution Recently, we showed that the parotid gland stem cells, which are mainly located in the main salivary gland ducts, are a critical target for the radiation response of the parotid glands. Moreover, we demonstrated that loss and recovery of parotid saliva production strongly depends on the radiation dose to these main ducts. As such, minimization of dose specifically to these High Stem Cell Density (HSCD) regions may effectively prevent permanent xerostomia, defined as moderate-to-severe patient-rated xerostomia 24 months after completion of treatment (PerXER24M). Therefore, the following strategies can be used to prevent development permanent xerostomia: Optimizing currently used intensity modulated radiotherapy (IMRT) by sparing the HSCD region. Optimizing sparing the HSCD region by using more advanced techniques like proton therapy or MR-linac based radiotherapy. Depending on tumour location and extension, sparing of the HSCD region and subsequent prevention of xerostomia will remain impossible in some patients. These patients may be good candidates for restoration of parotid function by autologous stem cell transplantation, which is currently under development at our department. These strategies vary in cost and invasiveness. Therefore the optimal choice between the different strategies requires accurate risk estimates of xerostomia at different time points. Prior to radiotherapy, the most optimal initial radiation technique has to be selected. A more innovative approach is to adjust the radiation technique based on response assessments of acute responses during the course of radiotherapy. Finally, stem cell transplantation is an invasive procedure that should only be performed if a patient is at risk for permanent xerostomia that cannot be prevented by advanced radiotherapy techniques. These considerations show that selection of the most appropriate treatment strategy to prevent permanent xerostomia is a complex process in which numerous factors have to be taken into account at different time points. The selection of the best treatment strategy for an individual new patient is based on prediction models. Although pre-treatment risk models are available, they do not consider the specific role the HSCD region in the response of the parotid gland. Moreover, prediction models taking into account acute responses at different time points during treatment are lacking. Therefore, new prediction models are needed to help clinicians and their patients to select the most appropriate treatment strategy to prevent permanent xerostomia. Aim To develop and validate at different time points multivariable prediction models for PerXER24M. These new prediction models can be used to help clinicians and patients to choose the optimal treatment strategy to prevent patients from developing permanent xerostomia. Plan For this study, we will develop and validate multivariable prediction models for permanent xerostomia. To this end, we will first attempt to improve the baseline prediction model permanent xerostomia by testing the addition of the dose delivered to the HSCD region. This new baseline prediction model will be validated in a validation set consisting of patients with newly developed HNC which will treated with HSCD region sparing radiotherapy techniques (including IMRT, proton therapy and MR-linac based RT). Second, we will investigate if the addition of CT-, MRI- and PET-based imaging features (pre-treatment) of the salivary glands (including the HSCD region) will improve the predictive power of the baseline model. Third, we will investigate if the best baseline model can be further improved by adding information on acute (per-treatment) side effects and CT-based image features during treatment (dynamic models). Expected results This project will deliver and validate the best prediction models that identify the risk profile of each individual patient for developing permanent xerostomia at different time points prior to, during and after radiotherapy. This can support clinicians and their patients to select the most optimal strategy to prevent permanent xerostomia either by using modern radiotherapy techniques, such as IMRT, protons (IMPT) MR-linac based RT, and/or autologous stem cell transplantation. In addition, the project validates if application of these models results in less xerostomia.

Probleemstelling In Nederland worden er jaarlijks circa 2.000 patiënten met hoofdhalskanker bestraald vaak gecombineerd met andere behandelvormen (operatie en/of chemotherapie). Gemiddeld overleeft ongeveer 50%. Radiotherapie in combinatie met andere behandelvormen, zoals chemotherapie, hebben de overlevingskansen voor patiënten met hoofdhalskanker verbeterd, maar heeft ook geleid tot meer acute en late complicaties. De kwaliteit van leven van deze patiënten wordt voor een groot deel bepaald door de aanwezigheid van late complicaties, waaronder xerostomie (speekseltekort). Speekseltekort kan leiden tot een gevoel van een droge mond en een aantal andere gezondheidsproblemen zoals tandbederf, smaakverlies en spraak- en slikproblemen. Met IMRT, de huidige standaardtechniek kan de gemiddelde bestralingsdosis in de gehele speekselklieren aanzienlijk worden verlaagd, maar het probleem van xerostomie is hiermee nog niet opgelost. Permanente xerostomie komt bij 30-40% van de patiënten voor en is daarmee nog steeds een van de meest voorkomende complicaties na hoofdhalsradiotherapie. Beoogde oplossingen Blijvend verlies van speekselklierfunctie na bestraling is sterk gerelateerd aan de bestralingsdosis in de speekselklieren. Proefdier onderzoek toont dat xerostomie voor een belangrijk deel het gevolg is van het verlies van speekselklierstamcellen. Deze stamcellen bevinden zich hoofdzakelijk in een klein deel van de speekselklier (stamcelrijke deel). Deze bevindingen hebben geleid tot de ontwikkeling van een aantal nieuwe preventieve strategieën om de speekselklierfunctie te behouden: In plaats van het sparen van de gehele speekselklier, kan specifiek het stamcelrijke deel van de speekselklier gespaard worden (stamcelsparende IMRT). Indien (stamcelsparende) IMRT niet leidt tot adequate sparing van het stamcelrijke deel, kan intensiteits-gemoduleerde protonen therapie (IMPT) en of op MR-linac gebaseerde radiotherapie (MR-linac RT) worden toegepast, waarmee in veel gevallen een verdere sparing kan worden bereikt. Indien met bovengenoemde technieken geen adequate sparing kan worden bereikt, biedt stamcel transplantatie mogelijk een oplossing. Bij deze methode worden voorafgaand aan de bestraling speekselklierstamcellen verwijderd en na de bestraling weer getransplanteerd in de bestraalde speekselklier. Een optimale keuze tussen de verschillende preventieve strategieën vereist modellen die de kans op het ontstaan van xerostomie voorspellen (predictiemodellen). Het beste zou zijn om al voor start van de bestraling de meest optimale bestralingstechniek te kiezen. Een andere mogelijkheid is om tijdens de bestraling de gekozen bestralingstechniek aan te passen. Aangezien stamceltherapie een invasieve en belastende procedure is zou deze behandeling voorbehouden moeten zijn aan patiënten bij wie vlak na de behandeling een hoog risico blijft bestaan op permanente xerostomie. Bovengenoemde overwegingen laten zien dat het kiezen van de beste preventieve strategie om permanente xerostomie te voorkomen zeer complex is. Daar komt bij dat bestaande predictiemodellen noch rekening houden met het stamcelrijke deel van de parotis noch met veranderingen tijdens de bestraling. Hierdoor is het nodig om nieuwe predictie modellen te ontwikkelen om artsen en hun patiënten te helpen bij het kiezen van de meest optimale behandel strategie om permanente xerostomie te voorkomen. Doel Het doel van dit project is het ontwikkelen en valideren van multivariabele predictie modellen voor permanente xerostomie, gedefinieerd als milde tot ernstige xerostomie twee jaar na de behandeling. Deze nieuwe predictie modellen kunnen gebruikt worden voor het kiezen van de meest optimale behandel strategie om permanente xerostomie te voorkomen. Studieopzet In dit project worden predictiemodellen voor permanente xerostomie ontwikkeld en gevalideerd, gebaseerd op een bestaande database van ruim 900 patiënten waarvan 3D dosisverdelingen evenals prospectief gescoorde gegevens m.b.t. complicaties en kwaliteit van leven beschikbaar zijn. Om de xerostomie predictiemodellen te verbeteren zal naast de gebruikelijke voorspellende factoren ook gekeken worden naar: (1) de invloed van de dosis in het stamcelrijke deel, (2) op CT-scan, PET-scan en MRI-scan gebaseerde eigenschappen van de speekselklieren voor en tijdens radiotherapie en (3) acute bijwerkingen tijdens de radiotherapie. Uiteindelijk zal het effect van het sparen van het stamcelrijke deel getest worden op nieuwe hoofdhalskanker patiënten die behandeld gaan worden met IMRT, MR-linac RT en IMPT. Uniek en innovatief Dit project is uniek en innovatief, omdat dit de eerste keer is dat predictiemodellen worden ontwikkeld en prospectief gevalideerd om te komen tot een integrale aanpak van preventieve maatregelen voor, tijdens en na de behandeling, ter preventie van permanente xerostomie.   Disseminatie De uitkomsten van dit onderzoek zullen worden gepresenteerd op (inter)nationale congressen, cursussen, de bijeenkomsten van het Landelijk Platform Radiotherapie Hoofdhalstumoren, in wetenschappelijke tijdschriften en via de patiëntenvereniging HOOFD-HALS . Met het beschikbaar komen van de protonentherapie in het UMCG en MR-linac RT in het NKI/AVL in 2017/2018 kunnen de uitkomsten van dit project snel geïmplementeerd worden. Daarnaast zijn de voorbereidingen voor de eerste twee klinische studies naar stamcel transplantatie in het UMCG in volle gang. Deze zullen volgens plan in 2018 starten.