Project Funding Details

Background & Rationale In the Netherlands approximately 3,000 to 3,500 patients are diagnosed with rectal cancer each year. A combination of high incidence in the elderly accompanied by aging of the population leads to an increase to approximately 5000 patients annually. In line with this increase, approximately 500 patients will develop locally recurrent rectal cancer each year. In the past decades, the treatment of locally advanced and locally recurrent rectal cancer has evolved from a merely surgical approach to a multimodality treatment strategy. However, surgery remains the cornerstone. Since an incomplete resection (R+) is associated with high local recurrence rates and diminished diseases free and overall survival, achieving a resection with clear margins (R0) is key. Unfortunately, the confined space of the pelvis, the close anatomic relationship between different organs and anatomic changes after an earlier resection in the case of locally recurrent rectal cancer, make achieving a R0 resection challenging. Besides, discriminating between tumour remnant and fibrotic tissue, caused by neoadjuvant treatment, is often difficult with preoperative magnetic resonance imaging (MRI) and peroperative visual and tactile feedback. (1) Real-time intra-operative imaging techniques could be very helpful in distinguishing between healthy and malignant tissue and could potentially result in more R0 resections, without sacrificing ‘healthy’ tissue. Near-infrared fluorescence-guided oncologic surgery (FGOS) is an innovative technology using tumour specific tracers in order to provide real-time feedback about the location and extent of the tumour, which may alter intra-operative decision making drastically. Boogerd et al. recently described a change in surgical plan in 32% of colorectal cancer patients operated with the use of FGOS. In this project we will assess if FGOS improves R0 resection rates and thereby influences oncological outcome and quality of life in a larger cohort. (2) Purpose Near-infrared fluorescence-guided oncologic surgery (FGOS) with the use of a tumour specific tracer (SGM-101) developed by Surgimab in collaboration with the Image-guided Surgery group of the Leiden University Medical Centre (LUMC) can provide valuable intra-operative information about tumour location and extensiveness, which can be difficult to detect with conventional visual and tactile feedback.(3) Hence, this information could aid in intra-operative decision making and therewith foster complete resection margins and less extensive surgery. Subsequently, this may drastically improve patient care by improving oncologic outcome and quality of life. Therefore, this study aims to investigate if FGOS combined with SGM-101 can improve R0 resection rates in locally advanced and recurrent rectal cancer and thereby improve patient related outcomes. Plan of investigation Population Patients suffering from locally advanced or recurrent rectal cancer, undergoing surgery in one of the participating centres are eligible for inclusion.   Design This is a multicentre, prospective, open label clinical trial.    Intervention Patients participating in this study will undergo standard surgical care. Additionally, FGOS will be used to determine if a more or less extensive resection will be performed than originally planned. If resection due to a fluorescent spot is more extensive, a frozen section will be taken and assessed by the pathologist for histopathological confirmation of the fluorescence spot to avoid a resection due to a false-positive result. Afterwards, all the resected tissue will be examined by a pathologist to correlate fluorescence to tumour status. Endpoints  Primary endpoints Number of resections with a clear resection margin. Secondary endpoints Intra-operative changes in surgical planning. The performance of SGM-101 in the intra-operative detection of rectal cancer: Tumour-to-background ratio(TBR); Concordance between fluorescent signal and histopathologic results.   Quality of life. 2-year overall survival. 2-year recurrence free survival. Sample size Based on analysis of our own rectal cancer surgery data and the first results of our own first in-human study assessing the safety and performance of SGM-101 we performed a power analysis.(2) The investigators hypothesize that the use of FGOS will increase the amount of R0 resections from 75 to 90% in locally advanced rectal cancer and from 50 to 70% in recurrent rectal cancer. With a significance level of 0.05, power of 80%, drop-out of 5% and a control:intervention ratio of 1:1 a sample size of 105 and 98 patients respectively is needed. This results in a total amount of 203 patients.  

Achtergrond en probleemstelling Chirurgie is vandaag de dag de hoeksteen van de behandeling van endeldarmkanker. De introductie van chemotherapie en bestraling voorafgaand aan de operatie hebben het succes van complete genezing aanzienlijk verbeterd. Eén van de belangrijkste doelen van de oncologische chirurgie is het volledig verwijderen van tumoren met een veilige tumorvrije marge. Desondanks heeft een aanzienlijk deel van de patiënten te maken met niet-volledige verwijdering van de tumor. Een van de oorzaken van incomplete verwijdering van tumoren is dat het onderscheid tussen tumor en normaal weefsel tijdens de operatie vaak lastig te maken is. Voorgestelde oplossing Met een recent ontwikkelde beeldvormingstechniek, gebaseerd op nabij-infrarode fluorescentie, die tijdens de operatie gebruikt kan worden, kan dit onderscheid tussen tumor en normaal weefsel wel gemaakt worden. De verwachting is dat hiermee meer tumoren volledig verwijderd kunnen worden. Deze techniek (ook wel Image Guided Surgery genoemd) wordt extra krachtig als tumoren specifiek aangekleurd kunnen worden door een tumor specifieke stof die bindt aan de tumor en gekoppeld wordt aan het fluorescente molecuul. Voor dit project is een tumor-specifieke stof (SGM-101) ontwikkeld in samenwerking met Surgimab welke zich specifiek bindt aan CEA (een tumor biomarker) dat verhoogd tot expressie komt op onder andere endeldarmkanker. SGM-101 bevat een nabij-infrarode fluorescente kleurstof die zichtbaar gemaakt kan worden met een speciaal daarvoor ontwikkelde camera. Relevantie In de westerse landen is kanker van de dikke darm en de endeldarm de op één na meest voorkomende vorm van kanker en de op één na meest voorkomende aan kanker gerelateerde doodsoorzaak. In Nederland vormt deze soort kanker 12% van de doodsoorzaken. Deze nieuwe beeldvormingstechniek, waarbij tumorweefsel beter kan worden gevisualiseerd tijdens de operatie, zorgt voor daling van zorgkosten door verlaging van het risico op terugkeer van de tumor en daling van de bijwerkingen en eventuele complicaties van een ingrijpende operatie worden patiënten bespaard. Dit zal leiden tot een toename van de kwaliteit van leven. Onderzoeksvraag, opzet en verwachtte uitkomsten Het doel van dit onderzoek is om een nieuw tumor-specifiek visualisatie systeem verder te ontwikkelen en te onderzoeken. Het systeem bestaat uit de tumor specifieke stof gekoppeld aan een fluorescent molecuul en een camera systeem dat dit complex kan visualiseren tijdens operaties. In een samenwerkingsverband tussen het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), Catharina Ziekenhuis Eindhoven (CZE) en Erasmus MC willen we aantonen dat het gebruik van dit systeem kan helpen de huidige chirurgische procedures en uitkomsten voor patiënten met lokaal uitgebreide endeldarmkanker (stadium T3 en T4) en teruggekeerde endeldarmkanker te verbeteren. Juist bij deze soorten kanker is de chirurgische marge vaak zeer krap en is er veel littekenweefsel door de chemotherapie en bestraling; zo is het voor de chirurg lastig om te zien waar het tumorweefsel zich precies bevindt. Daardoor wordt voor de zekerheid vaak meer weefsel weggehaald, onder andere (delen van) de voortplantingsorganen en de blaas, die direct naast de endeldarm in het kleine bekken liggen. Daarnaast is er een pilotstudie gedaan in een kleine groep van 17 patiënten met teruggekeerde endeldarmkanker in het LUMC en het CZE en die liet zien dat bij 32% van de patiënten het operatieplan wijzigde door het kijken met de camera; er konden kleinere operaties gedaan worden dan gepland was, maar nog verrassender was dat bij veel van deze patiënten extra tumor werd gevonden op plekken waar deze niet verwacht was; dit weefsel zou anders achter gebleven zijn. Door de studie nu in een grotere patiëntengroep uit te voeren, willen wij het daadwerkelijk voordeel voor patiënten aantonen. De verwachting is dat dit tumor specifieke visualisatie systeem helpt om tijdens de operatie een weloverwogen beslissing te nemen, om zo tumor weg te kunnen halen op plekken waar dit anders zou zijn achtergebleven en dus meer complete resecties te doen of juist beperktere resecties uit te voeren wat onnodige bijwerkingen en eventuele complicaties bij de patiënten voorkomt. Op deze manier kan chirurgie op maat geleverd worden, de kwaliteit van leven van patiënten worden verbeterd en de kwaliteit van de oncologische chirurgie en de kankerzorg in het algemeen kan op korte termijn worden verbeterd.