Project Funding Details

Background
Major challenges in the treatment of intermediate/high risknon-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) ,are the high recurrence rate, risk of progression and involved costs. Despite treatment with immunotherapy and/or chemotherapy the recurrence rate is 30-40%. Intravesical Bacillus Calmette Gué,rin (BCG) immunotherapy is considered standard treatment for high risk or recurrent NMIBC after transurethral resection of the tumor, but this adjuvant treatment has serious side effects. Therefore, an effective yet less toxic treatment is needed.
Intravesical chemotherapy with Mitomycin C (MMC) used for NMIBC has acceptable toxicity but appears less effective than BCG immunotherapy in preventing tumor recurrence and progression. Recently, promising results and a low 25% recurrence rate were obtained by combining MMC with intracavitaryhyperthermia (HT) in ,treatment of high risk NMIBC. In vitro experiments confirm the synergy of MMC with HT. A good clinical effect requires ,a uniform temperature dose as treatment outcome is strongly temperature dependent. Intracavitary HT techniques are associated with large temperature differences, but locoregional HT is expected to yield a more uniform tumor temperature. A pilot study at the AMC showed locoregional HT and MMC for intermediate/high risk NMIBC is feasible with excellent bladder temperatures of 42°,C and minimal toxicity. Thermometry during bladder HT was limited to one dimensional (1D) intraluminal measurements along the central axis of the bladder. The bladder wall temperature distribution is more representative for residual tumor sites ,and needed for further optimization of HT delivery.
 ,
Purpose
The purpose is to optimize the temperature distribution during locoregional bladder HT ,treatment by using three dimensional (3D) steering of the temperature rise, guided by high resolution ,Hyperthermia Treatment Planning (HTP) and guided by improved 3D temperature data, obtained by developing a new probe to monitor the bladder wall temperature distribution. ,Experimental and clinical validation are required.


Plan of investigation
Development and test (year 1+2):
The optimization method requires two components: improved thermometry and ,HTP. A new bladder probe will be developed capable of deploying multiple thermocouples to measure the bladder wall temperature. Next a method will be developed to reconstruct the 3D temperature distribution based on HTP and on temperature data obtained using either this new or standard bladder thermometry. Thus we can compare the reconstructed 3D temperature distribution based on bladder wall data with the reconstruction based on only standard 1D data. The quality of the 3D reconstruction will be tested using realistic computer simulations, phantom experiments using ex vivo animal bladders.

Clinical application and validation (year 3+4):
The new optimization method will be applied in at least 20 NMIBC patients treated with HT and intravesical MMC. HT will be applied using our 70 MHz locoregional HT device. Each patient receives ,in total 10 HT + MMC sessions. The new bladder wall temperature monitoring method will be compared with the standard intraluminal method. During each session optimization will be applied after steady state temperatures have been obtained using standard settings. The gain in temperature will be evaluated from the temperature difference before and after optimization in terms of T10, T50 and T90 (temperature achieved in at least 10%, 50% and 90% of tumor target volume, respectively). A gain in T90>,0.5°,C will be considered significant.


Possible results
Successful 3D temperature reconstruction will provide more accurate information on the bladder wall temperature in comparison with intraluminally measured temperatures. The combination of improved temperature data and HTP will allow us to achieve optimized equipment settings resulting in higher tumor temperatures. Optimized locoregional HT and MMC is expected to result in a 20% decrease in recurrences and/or progression of NMIBC, without the BCG associated toxicity. , Better local control can prevent aggressive therapies (cystectomy, external beam radiotherapy).

Relevance for other cancer research
This temperature reconstruction and HT optimization technique can also be applied in a randomized clinical trial in preparation to apply HT and radiotherapy for muscle invasive bladder cancer. And HT in combination with chemotherapy or radiotherapy has proven its efficacy for different other tumors. Implementation of these reconstruction and optimization tools for hyperthermia equipment settings can provide strategies that can be used to improve local tumor control for many other tumors as well.

Intermediate en hoog risico niet-spier invasieve blaaskanker (NMIBC) heeft zelfs na verwijderen van de tumor 30-40% risico op recidiveren en progressie tot spier-invasieve blaaskanker, ondanks blaasspoelingen met Mitomycine C (MMC) chemotherapie of BCG immunotherapie.BCG verkleint de kans op progressie maar kan forse bijwerkingen geven. Er is duidelijk behoefte aan een nieuwe, effectieve therapie met minder bijwerkingen.
Hyperthermie (HT) is behandeling van de tumor met verwarming tot 40-45°,C en geeft versterking van het effect van radiotherapie en chemotherapie. Recente resultaten van de toevoeging van plaatselijke HT aan de MMC blaasspoeling waren positief. Recent heeft het AMC bij NMIBC patië,nten een proef uitgevoerd met het behandelen van de blaas met MMC gecombineerd met loco-regionale HT waarbij het hele bekkengebied verwarmd wordt. Hierbij werd gemiddeld een blaastemperatuur van 42°,C behaald. De temperatuur gemeten elders in het bekkengebied is vrijwel gelijk, hetgeen er op duidt dat er een uniforme temperatuurverhoging in de omgeving van de blaas plaatsvond. De huidige temperatuurmeting is echter beperkt tot de blaasinhoud, niet de blaaswand, het eigenlijke doelgebied.
 ,
Doel: Het verder verbeteren van de temperatuur in de blaastumor tijdens de HT behandeling ,door ,3-dimensionale sturing van de loco-regionale HT, ondersteund door computerplanning van de optimale temperatuurverdeling en door ontwikkeling van een methode voor het meten van de blaaswandtemperatuur.

Onderzoeksplan:
1 ontwikkeling van een verbeterde temperatuurmeetmethode die de blaaswand temperatuur betrouwbaar meet
2 reconstructie van de werkelijke temperatuurverdeling in de blaaswand uit de beschikbare metingen ondersteund door planningsberekeningen.
Beide onderdelen worden in eerste instantie getest in situaties die op de menselijke anatomie bij de blaas lijken, als dat naar tevredenheid is afgerond wordt de methode tijdens de behandeling toegepast. Ook zal dan op basis van de temperatuurreconstructie een optimalisatie van de behandeling worden uitgevoerd waardoor er een nog hogere temperatuur in de blaastumor wordt bereikt.
 ,

Mogelijke resultaten
De hogere tumortemperaturen tijdens MMC spoeling plus HT zullen naar verwachting leiden tot een sterkere reductie in het aantal recidieven bij NMIBC, zonder de bijwerkingen van BCG. Als deze optimalisatiemethode bevredigend werkt kan deze ook worden toegepast bij andere vormen van blaaskanker.
 ,

Relevantie voor het kankeronderzoek

De hierin ontwikkelde optimalisatietechnieken zullen ook bruikbaar zijn bij de HT behandeling van andere vormen van kanker, met name in het bekkengebied.