Project Funding Details

Background. The introduction of population-based breast cancer screening and implementation of digital mammography has led to an increased incidence of ductal carcinoma in situ (DCIS) without a decrease in incidence of advanced breast cancer. This suggests DCIS overdiagnosis exists. We hypothesize that asymptomatic, low-grade DCIS can safely be managed by watchful waiting, because if progression to invasive breast cancer occurs, this will be low-grade and hormone receptor positive with excellent survival rates. Even breast-conserving treatment is still an option, if no prior radiotherapy has been applied. It also may save many low-grade DCIS patients intensive treatment. Purpose. We will compare watchful waiting with standard treatment for primary low-grade DCIS detected by microcalcifications only in a non-inferiority randomized clinical trial. Primary outcome is ipsilateral invasive breast cancer. Secondary outcomes are complementary survival analyses and evaluation on whether extra breasts are conserved. In addition, we will analyze the willingness of women diagnosed with DCIS to be randomized in a watchful waiting group vs. the standard treatment group, and the impact of watchful waiting on cancer worries and quality of life. We also aim to identify morphological and molecular features in low-grade DCIS patients predicting the risk of developing an invasive ipsilateral BC and analyze if subsequent invasive lesions originate from the primary DCIS lesion, i.e. whether the DCIS lesion was likely to be the precursor lesion. Plan of investigation. In a non-inferiority, prospective, randomized clinical trial, 1842 women (? 49 years) will be included with asymptomatic, pure, low-grade DCIS, based on vacuum-assisted biopsies of microcalcifications as detected by population-based or opportunistic screening, without prior breast cancer. Agreement between imaging and pathology is required. Before randomization, all eligible women will be invited to complete a baseline-questionnaire including questions on the willingness to be randomized, their preferred study arm, perceived breast cancer risk, worries about cancer and quality of life. The primary end-point is ipsilateral invasive breast tumor-free rate at 5 years, as the annual risk of invasive relapse is relatively constant up till 15 years. Secondary end-points are overall survival, breast cancer-specific survival, more extensive vs. recurrent DCIS in the ipsilateral breast in the watchful waiting arm vs. the standard treatment arm respectively, mastectomy rate or number of breasts conserved, and patient reported outcomes (e.g. cancer worries, quality of life, etc.). To show non-inferiority of watchful waiting, 5-year ipsilateral invasive breast cancer-free rate in the watchful waiting arm at 5 years should not be less than 94%, as deduced from the comparable rate for untreated classical lobular carcinoma in situ in the literature, compared to 97.6% after standard treatment (breast-conserving treatment or mastectomy). An interim analysis for futility will be performed when half of the events have occurred. If inferiority has been demonstrated, the committee will discuss which actions need to be undertaken with respect to the study subjects. Outcome will be evaluated by Kaplan-Meier statistics, calculation of the size of treatment difference, and analysis of the influence of patient and disease characteristics on the hazard of an ipsilateral invasive breast cancer using Cox proportional hazards regression. We will collect tissue samples from both DCIS lesions as well as potential invasive recurrences from which DNA and RNA will be isolated. Subsequent molecular analyses will be funded separately. Value of the consortium. Collaboration with authorized organizations is in place for conducting a successful trial. This is fundamental for data management, statistical support, and logistics. Approval by the Dutch Breast Cancer Trialists? Collaborative Group (BOOG) has been granted. Approval by the Breast Cancer Group of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC-BCG) has to be obtained at the meeting in October 2013, Gdansk, Poland. Funding for psychosocial evaluation, data management, and translational studies will be arranged separately. Possible results, relevance for cancer research, and implementation in patient care. If low-grade DCIS patients can be managed by watchful waiting safely, this can be implemented into daily patient care, saving them from the potential physical and psychological harm of invasive treatment. In addition, if novel prognostic factors are found, these may have additional value in the choice between watchful waiting and classic treatment.

a. Wat is de aanleiding voor dit onderzoek? Sinds de introductie van het bevolkingsonderzoek (1989) en de verbetering van de beeldvorming wordt ductaal carcinoom in situ (DCIS), beschouwd als voorstadium van invasieve borstkanker, veel vaker vastgesteld. Uit de literatuur blijkt dat DCIS altijd al veel voorkwam, maar dat dit vroeger niet gedetecteerd werd. Helaas is nog grotendeels onbekend welke DCIS afwijkingen zich zullen ontwikkelen tot invasieve borstkanker. Dat zijn we nu in een ander Pink Ribbon project aan het onderzoeken. De standaardbehandeling van DCIS is al vele jaren vrijwel onveranderd en komt overeen met die van invasieve borstkanker, namelijk een sparende operatie met of zonder radiotherapie, of een borstamputatie. DCIS is net als invasieve borstkanker een heterogene ziekte, laaggradig (graad I) DCIS lijkt in tegenstelling tot andere types DCIS een ander klinisch beloop te hebben, waarbij slechts een minderheid van deze afwijkingen zich ontwikkelt tot invasieve borstkanker. Indien dit wel gebeurt hebben deze tumoren een uitzonderlijk gunstige prognose. Mogelijk zijn we dus een deel van de DCIS afwijkingen aan het overbehandelen, met als gevolg onnodige operaties en bestraling. b. Wat is het doel? We willen onderzoeken of een ?watchful waiting? beleid voor laaggradig DCIS net zo veilig is als de huidige behandeling, dat wil zeggen dat de levensverwachting van de patiënt hierdoor niet nadelig wordt beïnvloed, maar de patiënt wel operatie(s) en bestraling bespaart. c. Hoe wordt het onderzoek uitgevoerd? Het betreft een gerandomiseerde ?non-inferiority? klinische trial waarin 1842 patiënten zullen deelnemen. Dit betekent dat ?watchful waiting? net zo veilig is als de huidige behandeling. Vrouwen met laaggradig DCIS, welke is gevonden door de bij screening gevonden microcalcificaties te biopteren, en zonder borstkanker in de voorgeschiedenis kunnen deelnemen. Zij zullen worden gerandomiseerd tussen ?watchful waiting? en standaard behandeling. De pathologie en beeldvorming (mammogram, echo, MRI) dienen goed beoordeelbaar te zijn en er mogen geen aanwijzingen zijn voor invasieve borstkanker. Indien een vrouw loot voor ?watchful waiting? zal zij jaarlijks onderzocht worden, met name door middel van beeldvorming, om eventuele uitbreiding van de laesie tijdig op te kunnen sporen. Hoe vrouwen omgaan met het hebben van een laaggradige DCIS afwijking hoe ze de risico?s en kansen beleven en wat het effect is op hun kwaliteit van leven, is centraal onderdeel in deze trial. Het is dan ook vanzelfsprekend dat adequate, zorgvuldige instructie en voorlichting voor zowel patiënt als zorgverlener essentieel is inzake de voor- en nadelen van ?watchful waiting? en standaard behandeling. d. Wat zijn de te verwachten resultaten? Onze hypothese is dat ?watchful waiting? even veilig is als de standaard behandeling zoals die volgens de huidige richtlijnen gegeven wordt. e. Wat is de impact en relevantie voor de patiënt? Als onze hypothese klopt, kan operatie en bestraling veel vrouwen bespaard blijven. Dit zal voor vrouwen zowel lichamelijk als psychisch een groot voordeel kunnen zijn. Bovendien kunnen vrouwen die na laaggradig, onbehandeld DCIS een invasieve borstkanker in dezelfde borst krijgen alsnog in aanmerking komen voor een sparende operatie, omdat radiotherapie nog mogelijk is. Dit is niet het geval als al eerder voor laaggradig DCIS bestraling is gegeven.